Regulation of Th17 Differentiation by IKKα-Dependent and -Independent Phosphorylation of RORγt.
Regulation of Th17 Differentiation by IKKα-Dependent and -Independent Phosphorylation of RORγt.
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RORγT的IKKα依赖性和非依赖性磷酸化对Th17分化的调节。
DOI：
10.4049/jimmunol.1700457
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发表时间：
2017-08-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Sun Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
He Z;Wang F;Zhang J;Sen S;Pang Q;Luo S;Gwack Y;Sun Z
转录因子视黄酸相关孤儿受体 γ t (RORγt) 转录调节辅助性 T 17 (Th17) 细胞分化所需的基因，介导保护性免疫和致病性免疫。然而，人们对翻译后修饰在调节 RORγt 活性中的功能知之甚少。对 Th17 细胞免疫沉淀的 RORγt 进行质谱分析，鉴定出多个磷酸化位点。对已识别磷酸化位点的系统突变分析发现，丝氨酸 376 (S376) 的磷酸化增强，而丝氨酸 484 (S484) 的磷酸化抑制 Th17 分化。 IKKα 在 S376 位点结合并磷酸化 RORγt，但不在 S484 位点结合。 IKKα 的敲低、显性失活 IKKα 和无法与 IKKα 相互作用的 RORγt 突变体都会降低 Th17 分化。此外，不可磷酸化的 RORγt 突变体 (S376A) 会损害，而拟磷酸化突变体 (S376E) 会独立于 IKKα 刺激 Th17 分化。因此，在 Th17 分化中，S376 的 IKKα 依赖性磷酸化受到刺激，而 S484 的 IKKα 独立磷酸化则抑制 RORγt 功能。
Transcription factor retinoid acid-related orphan receptor gamma t (RORγt) transcriptionally regulates the genes required for differentiation of T helper 17 (Th17) cells that mediate both protective and pathogenic immunity. However, little is known about the function of post-translational modifications in the regulation of RORγt activity. Mass spectrometric analysis of immunoprecipitated RORγt from Th17 cells identified multiple phosphorylation sites. Systematic mutation analysis of the identified phosphorylation sites find that phosphorylation of serine 376 (S376) enhances whereas phosphorylation of serine 484 (S484) inhibits Th17 differentiation. IKKα binds and phosphorylates RORγt at S376 but not S484. Knockdown of IKKα, dominant negative IKKα and RORγt mutants incapable of interacting with IKKα all decrease Th17 differentiation. Furthermore, nonphosophorylatable RORγt mutant (S376A) impairs whereas phosphomimetic mutant (S376E) stimulates Th17 differentiation independent of IKKα. Therefore, IKKα-dependent phosphorylation of S376 stimulated whereas IKKα-independent phosphorylation of S484 inhibited RORγt function in Th17 differentiation.
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