Nuclear Acetyl-CoA Production by ACLY Promotes Homologous Recombination.
Nuclear Acetyl-CoA Production by ACLY Promotes Homologous Recombination.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2017.06.008
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发表时间：
2017-07-20
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Wellen KE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sivanand S;Rhoades S;Jiang Q;Lee JV;Benci J;Zhang J;Yuan S;Viney I;Zhao S;Carrer A;Bennett MJ;Minn AJ;Weljie AM;Greenberg RA;Wellen KE
虽然维持基因组完整性和维持生物能都是细胞的基本功能，但我们对代谢和 DNA 修复途径之间潜在的串扰知之甚少。由于组蛋白乙酰化在 DNA 修复中发挥重要作用并且对乙酰辅酶 A 的可用性敏感，因此我们研究了组蛋白乙酰化在 DNA 损伤反应过程中的代谢调节作用。在本研究中，我们报告 DNA 损伤后，核 ATP-柠檬酸裂解酶 (ACLY) 在 ATM 和 AKT 下游的 S455 处被磷酸化。 ACLY 促进双链断裂 (DSB) 位点的组蛋白乙酰化，损害 53BP1 定位，并通过同源重组实现 BRCA1 募集和 DNA 修复。 ACLY 磷酸化和核定位对于其促进 BRCA1 招募的作用是必要的。 PARP 抑制后，ACLY 沉默会促进基因组不稳定和细胞死亡。因此，ACLY 对乙酰辅酶A 产生的空间和时间控制参与了 DNA 修复途径选择的机制。西瓦南德等人。证明 ACLY 在 DNA 损伤后以细胞周期依赖性方式在细胞核内的 S455 处被磷酸化。 ACLY 促进双链断裂附近的组蛋白乙酰化，并促进 BRCA1 募集和同源重组。 ACLY 磷酸化和核定位是其调节 BRCA1 招募的作用所必需的。
While maintaining the integrity of the genome and sustaining bioenergetics are both fundamental functions of the cell, potential crosstalk between metabolic and DNA repair pathways is poorly understood. Since histone acetylation plays important roles in DNA repair and is sensitive to the availability of acetyl-CoA, we investigated a role for metabolic regulation of histone acetylation during the DNA damage response. In this study, we report that nuclear ATP-citrate lyase (ACLY) is phosphorylated at S455 downstream of ATM and AKT following DNA damage. ACLY facilitates histone acetylation at double strand break (DSB) sites, impairing 53BP1 localization and enabling BRCA1 recruitment and DNA repair by homologous recombination. ACLY phosphorylation and nuclear localization are necessary for its role in promoting BRCA1 recruitment. Upon PARP inhibition, ACLY silencing promotes genomic instability and cell death. Thus, the spatial and temporal control of acetyl-CoA production by ACLY participates in the mechanism of DNA repair pathway choice. Sivanand et al. demonstrate that ACLY is phosphorylated at S455 within the nucleus following DNA damage in a cell cycle-dependent manner. ACLY promotes histone acetylation near double strand breaks and facilitates BRCA1 recruitment and homologous recombination. ACLY phosphorylation and nuclear localization are required for its role in regulating BRCA1 recruitment.
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