In vitro pharmacological profile of YM‐43611, a novel D2‐like receptor antagonist with high affinity and selectivity for dopamine D3 and D4 receptors
In vitro pharmacological profile of YM‐43611, a novel D2‐like receptor antagonist with high affinity and selectivity for dopamine D3 and D4 receptors
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YM-43611 的体外药理学特征，一种新型 D2 样受体拮抗剂，对多巴胺 D3 和 D4 受体具有高亲和力和选择性
DOI：
--
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发表时间：
1996
影响因子：
7.3
通讯作者：
T. Yamaguchi
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
K. Hidaka;S. Tada;M. Matsumoto;J. Ohmori;Y. Tasaki;T. Nomura;S. Usuda;T. Yamaguchi
1我们研究了一种新型苯甲酰胺YM-43611 [（S）-S-（1-苄基-3-吡咯烷基）-5-氯-4-环丙基羰基-2-甲氧基苯甲酰胺]的一些神经化学性质，并使用大鼠和人类克隆的多巴胺D2样受体在体外与推定的D2样受体拮抗剂进行了比较。2受体结合研究表明，YM-43611对大鼠和人D2样受体具有适当的亲和力，对D3受体具有中等选择性，对D4受体的选择性高于D2受体（大鼠受体的Kt值（nM）：D2，165; D3，35.5; D4，1.85;人受体：D2，42.9; D3，11.2; D4，2.10）。3 YM-43611对其他神经递质受体（即D1、D5、α1、α2、β、5-HT 1A、5-HT 2A、5-HT 3、H1、M1和M2受体）的亲和力较弱或可忽略不计。4多巴胺刺激表达人D2样受体亚型的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞膜上的低Km GTdR活性。使用推定的D2样受体拮抗剂可抑制对低Km GTdR活性多巴胺的这种反应。YM-43611对D3受体表现出中等选择性（Ki=45.5 nM），对D4受体表现出高选择性（Ki=3.28 nM），而对D2受体表现出高选择性（Ki=70.6 nM）。5多巴胺抑制表达人D2样受体亚型的完整CHO细胞中毛喉素刺激的腺苷酸环化酶。YM-43611以平行方式使多巴胺对各自D2样受体亚型介导的环AMP形成的抑制曲线向右移动，显示D2受体的pA 2值为7.42（38.1 nM），D3受体的pKB>值为8.06（8.68 nM），D4受体的pA 2值为8.42（3.77 nM）。6 YM-43611而不是其他D2样受体拮抗剂在受体结合和功能测定中对D3和D4受体的双重拮抗作用表现出良好的选择性。这些结果表明，YM-43611是一种新型D2样受体拮抗剂，对D3和D4受体具有高效力和选择性。因此，YM-43611有望在探索D3和D4受体的生理作用方面发挥重要作用。
1 We investigated some neurochemical properties of a novel benzamide, YM‐43611, [(S)‐S‐(1‐benzyl‐3‐pyrrolidinyl)‐5‐chloro‐4‐cyclopropylcarbonyl‐2‐methoxybenzamide] in comparison with putative D2‐like receptor antagonists using both rat and human cloned dopamine D2‐like receptors in vitro. 2 Receptor binding studies revealed that YM‐43611 had appropriately potent affinities for both rat and human D2‐like receptors, with moderate selectivity for D3 receptors and high selectivity for D4 receptors over D2 receptors (Ktvalues (nM) for rat receptors: D2, 165; D3, 35.5; D4, 1.85, and for human receptors: D2 42.9; D3, 11.2; D4, 2.10). 3 YM‐43611 displayed weak or negligible affinity for other neurotransmitter receptors, namely D1, D5, α1, α2, β, 5‐HT1A, 5‐HT2A, 5‐HT3, H1, M1 and M2 receptors. 4 Dopamine stimulated low‐Km GTPase activity on membranes from Chinese hamster ovary (CHO) cells expressing the human D2‐like receptor subtype. This response to dopamine of low‐Km GTPase activity was inhibited by use of putative D2‐like receptor antagonists. YM‐43611 showed a moderate selectivity for D3 receptors (Ki=45.5 nM) and a high selectivity for D4 receptors (Ki=3.28 nM) over D2 receptors (Ki=70.6 nM). 5 Dopamine inhibited forskolin‐stimulated adenylate cyclase in intact CHO cells expressing the human D2‐like receptor subtype. YM‐43611 shifted the inhibition curve of dopamine on respective D2‐like receptor subtype‐mediated cyclic AMP formation to the right in a parallel fashion, showing a pA2 value of 7.42 (38.1 nM) for D2 receptors, a pKB> value of 8.06 (8.68 nM) for D3 receptors, and a pA2 value of 8.42 (3.77 nM) for D4 receptors. 6 YM‐43611 but not the other D2‐like receptor antagonists exhibited good selectivity with respect to dual antagonism for D3 and D4 receptors in both receptor binding and functional assays. 7 These results indicate that YM‐43611 is a novel D2‐like receptor antagonist with high potency and selectivity for both D3 and D4 receptors. YM‐43611 is therefore expected to be valuable in exploration of the physiological role of D3 and D4 receptors.
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