Locally Targeted Cardiac Gene Delivery by AAV Microbubble Destruction in a Large Animal Model.
Locally Targeted Cardiac Gene Delivery by AAV Microbubble Destruction in a Large Animal Model.
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在大型动物模型中通过 AAV 微泡破坏进行局部靶向心脏基因传递
DOI：
10.1089/hgtb.2015.120
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发表时间：
2016
影响因子：
--
通讯作者：
Raake PW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schlegel P;Huditz R;Meinhardt E;Rapti K;Geis N;Most P;Katus HA;Müller OJ;Bekeredjian R;Raake PW
心脏基因治疗是治疗心脏病的一种很有前途的方法。尽管临床研究仍在进行中，但有效和有针对性的转基因传递仍然是一个主要障碍。我们试图通过超声靶向微泡破坏(UTMD)来改善和引导转基因在心肌中的表达。在猪中，携带荧光素酶报告基因的腺相关病毒(AAV)载体通过逆行输注到前室间冠状静脉(AIV)中。AAV载体在注射前被负载到脂质微泡中，或者注射前未经修饰。注射AAV/微泡溶液后，行UTMD检查。4周后，分析报告基因在前壁(靶区)、后壁(对照组)和非心脏器官中的表达水平。逆行注入AAV-荧光素酶载体到脂质微泡中，导致转基因表达显著增加，UTMD前壁靶区增加。此外，与对照组动物相比，接受无微泡的AAV-荧光素酶的非靶标表达减少。除了增加整体靶区转基因的表达外，UTMD还改变了荧光素酶转基因的空间表达，将表达聚焦于超声靶向的左室壁。这些数据表明，UTMD是一种有希望的方法，可以将AAV定向到特定的心脏节段。
Cardiac gene therapy is a promising approach for treating heart diseases. Although clinical studies are ongoing, effective and targeted transgene delivery is still a major obstacle. We sought to improve and direct transgene expression in myocardium by ultrasound-targeted microbubble destruction (UTMD). In pigs, adeno-associated virus–derived (AAV) vectors harboring the luciferase reporter gene were delivered via retroinfusion into the anterior interventricular coronary vein (AIV). AAV vectors were either loaded to lipid microbubbles before injection or injected unmodified. Upon injection of AAV/microbubble solution, UTMD was performed. After 4 weeks, reporter gene expression levels in the anterior wall (target area), in the posterior wall (control area), and in noncardiac organs were analyzed. Retroinfusion of AAV-luciferase vectors loaded to lipid microbubbles led to a significant increase in transgene expression, with an increase in UTMD targeted areas of the anterior wall. Moreover, off-target expression was reduced in comparison to control animals, receiving AAV-luciferase without microbubbles. Besides an increase in overall target area transgene expression, UTMD alters the spatial expression of the luciferase transgene, focusing expression to ultrasound-targeted left ventricular wall. These data suggest UTMD as a promising approach for directing AAV to specific cardiac segments.
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10.1007/978-1-61779-370-7_9
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