Redox modification of nuclear actin by MICAL-2 regulates SRF signaling.
Redox modification of nuclear actin by MICAL-2 regulates SRF signaling.
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DOI：
10.1016/j.cell.2013.12.035
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发表时间：
2014-01-30
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Jaffrey SR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lundquist MR;Storaska AJ;Liu TC;Larsen SD;Evans T;Neubig RR;Jaffrey SR
血清反应因子（SRF）结合协同激活因子，如心肌素相关转录因子- a (MRTF-A)，介导多种信号通路引发的基因转录。当核MRTF-A水平升高时，SRF/MRTF-A依赖性基因转录被激活，从而形成转录活性SRF/MRTF-A复合物。核MRTF-A水平受核G-actin调控，核G-actin与MRTF-A结合并促进其核输出。然而，调控核肌动蛋白水平的途径尚不清楚。本研究表明，MICAL-2（一种非典型肌动蛋白调节蛋白）介导SRF/ mrtf - a依赖性基因转录，由神经生长因子和血清介导。MICAL-2诱导核肌动蛋白的氧化还原依赖性解聚，降低核g -肌动蛋白，增加核内MRTF-A。此外，我们发现MICAL-2是CCG-1423的靶点，CCG-1423是一种SRF/ mrtf - a依赖性转录的小分子抑制剂，在各种临床前疾病模型中表现出疗效。这些数据确定核肌动蛋白的氧化还原修饰是介导SRF/ mrtf - a依赖性基因转录的调节开关。
The serum response factor (SRF) binds to coactivators, such as myocardin-related transcription factor-A (MRTF-A), and mediates gene transcription elicited by diverse signaling pathways. SRF/MRTF-A-dependent gene transcription is activated when nuclear MRTF-A levels increase, enabling the formation of transcriptionally active SRF/MRTF-A complexes. The level of nuclear MRTF-A is regulated by nuclear G-actin, which binds to MRTF-A and promotes its nuclear export. However, pathways that regulate nuclear actin levels are poorly understood. Here we show that MICAL-2, an atypical actin-regulatory protein, mediates SRF/MRTF-A-dependent gene transcription elicited by nerve growth factor and serum. MICAL-2 induces redox-dependent depolymerization of nuclear actin, which decreases nuclear G-actin and increases MRTF-A in the nucleus. Furthermore, we show that MICAL-2 is a target of CCG-1423, a small molecule inhibitor of SRF/MRTF-A-dependent transcription that exhibits efficacy in various preclinical disease models. These data identify redox modification of nuclear actin as a regulatory switch that mediates SRF/MRTF-A-dependent gene transcription.
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Descot, Arnaud;Hoffmann, Reinhard;Posern, Guido
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Posern, Guido
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10.1073/pnas.1934680100
发表时间：
2003-09-16
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Krauss, SW;Chen, C;Heald, R
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Heald, R
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