Atypical nuclear envelope condensates linked to neurological disorders reveal nucleoporin-directed chaperone activities.
Atypical nuclear envelope condensates linked to neurological disorders reveal nucleoporin-directed chaperone activities.
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DOI：
10.1038/s41556-022-01001-y
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发表时间：
2022-11
影响因子：
21.3
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
DYT 1肌张力障碍是一种由AAA+ ATP酶扭转蛋白A突变引起的衰弱性神经运动障碍。扭转蛋白功能障碍的标志是由核孔复合物生物发生缺陷引起的核膜起泡。疱疹是否积极促进疾病的表现是未知的。我们报告说，FG-核孔蛋白（FG-NUPS）在滤过泡腔形成异常冷凝物，并促成DYT 1肌张力障碍挑起两个蛋白毒性损伤。通常快速降解的短寿命泛素化蛋白质分配到滤过泡腔中并变得稳定。此外，水泡选择性地隔离由水泡组分MLF 2调节的特异性HSP 40/HSP 70分子伴侣网络。MLF 2抑制FG-Nups的异位积累并调节体外冷凝物的选择性性质和大小。我们的研究确定了在冷凝物形成的背景下蛋白毒性的双重机制，并建立了核伴侣网络的FG-Nup指导活动。
DYT1 dystonia is a debilitating neurological movement disorder arising from mutation in the AAA+ ATPase TorsinA. The hallmark of Torsin dysfunction is nuclear envelope blebbing resulting from defects in nuclear pore complex biogenesis. Whether blebs actively contribute to disease manifestation is unknown. We report that FG-nucleoporins (FG-Nups) in the bleb lumen form aberrant condensates and contribute to DYT1 dystonia by provoking two proteotoxic insults. Short-lived ubiquitylated proteins that are normally rapidly degraded partition into the bleb lumen and become stabilized. Additionally, blebs selectively sequester a specific HSP40/HSP70 chaperone network that is modulated by the bleb component MLF2. MLF2 suppresses the ectopic accumulation of FG-Nups and modulates the selective properties and size of condensates in vitro. Our studies identify dual mechanisms of proteotoxicity in the context of condensate formation and establish FG-Nup-directed activities for a nuclear chaperone network.
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作者：
Hung V;Udeshi ND;Lam SS;Loh KH;Cox KJ;Pedram K;Carr SA;Ting AY
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Ting AY
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作者：
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Goerlich, Dirk
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Schwartz, Thomas U.
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Jokhi V;Ashley J;Nunnari J;Noma A;Ito N;Wakabayashi-Ito N;Moore MJ;Budnik V
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Budnik V