Rewiring T-cell responses to soluble factors with chimeric antigen receptors.
Rewiring T-cell responses to soluble factors with chimeric antigen receptors.
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DOI：
10.1038/nchembio.2565
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发表时间：
2018-03
影响因子：
14.8
通讯作者：
Chen YY
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chang ZL;Lorenzini MH;Chen X;Tran U;Bangayan NJ;Chen YY
靶向表面结合肿瘤抗原的表达嵌合抗原受体（CAR）的T细胞已经产生了有希望的临床结果，最近有两种CD 19 CAR-T细胞疗法获得了FDA批准用于治疗B细胞恶性肿瘤。采用汽车识别可溶性配体（生理学和疾病中的一类独特生物标志物）可以显著拓宽汽车在疾病治疗中的用途。在这项研究中，我们证明了CAR-T细胞可以被改造为对不同的可溶性配体（包括CD 19胞外域，GFP变体和转化生长因子β（TGF-β））产生强烈反应。我们还表明，响应于可溶性配体的CAR信号传导依赖于配体介导的CAR二聚化，并且可以通过调节CAR的配体结合和信号传导结构域之间的机械偶联来微调CAR对可溶性配体的响应性。我们的研究结果支持机械转导在CAR信号传导中的作用，并证明了系统地工程化免疫细胞对可溶性细胞外配体的反应的方法。
Chimeric antigen receptor (CAR)-expressing T cells targeting surface-bound tumor antigens have yielded promising clinical outcomes, with two CD19 CAR-T cell therapies recently receiving FDA approval for the treatment of B-cell malignancies. The adoption of CARs for the recognition of soluble ligands, a distinct class of biomarkers in physiology and disease, could significantly broaden the utility of CARs in disease treatment. In this study, we demonstrate that CAR-T cells can be engineered to respond robustly to diverse soluble ligands, including CD19 ectodomain, GFP variants, and transforming growth factor beta (TGF-β). We additionally show that CAR signaling in response to soluble ligands relies on ligand-mediated CAR dimerization, and that CAR responsiveness to soluble ligands can be fine-tuned by adjusting the mechanical coupling between the CAR’s ligand-binding and signaling domains. Our results support a role for mechanotransduction in CAR signaling and demonstrate an approach to systematically engineer immune-cell responses to soluble, extracellular ligands.
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影响因子：
7.3
作者：
Dobbins J;Gagnon E;Godec J;Pyrdol J;Vignali DA;Sharpe AH;Wucherpfennig KW
通讯作者：
Wucherpfennig KW
影响因子：
17.1
作者：
Fedorov VD;Themeli M;Sadelain M
通讯作者：
Sadelain M
DOI：
10.1083/jcb.201511053
发表时间：
2016-06-06
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Hu KH;Butte MJ
通讯作者：
Butte MJ
影响因子：
4.8
作者：
Kim, Sun Taek;Takeuchi, Koh;Reinherz, Ellis L.
通讯作者：
Reinherz, Ellis L.
机械变构：Notch蛋白水解激活中力需求的证据。
影响因子：
11.8
作者：
Gordon, Wendy R.;Zimmerman, Brandon;He, Li;Miles, Laura J.;Huang, Jiuhong;Tiyanont, Kittichoat;McArthur, Debbie G.;Aster, Jon C.;Perrimon, Norbert;Loparo, Joseph J.;Blacklow, Stephen C.
通讯作者：
Blacklow, Stephen C.