Dissecting the Role of BET Bromodomain Proteins BRD2 and BRD4 in Human NK Cell Function.
Dissecting the Role of BET Bromodomain Proteins BRD2 and BRD4 in Human NK Cell Function.
复制标题
BET溴域蛋白BRD2和BRD4在人NK细胞功能中的作用
DOI：
10.3389/fimmu.2021.626255
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发表时间：
2021
影响因子：
7.3
通讯作者：
Oppermann U
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cribbs AP;Filippakopoulos P;Philpott M;Wells G;Penn H;Oerum H;Valge-Archer V;Feldmann M;Oppermann U
自然杀伤（NK）细胞是先天性淋巴细胞，在免疫监视和消除转化或病毒感染的细胞中发挥关键作用。使用化学遗传学方法，我们鉴定了含有BET布罗莫结构域的蛋白质BRD2和BRD4作为NK细胞功能的中心调节剂，包括直接细胞因子分泌、NK细胞接触依赖性的单核细胞炎性细胞因子分泌以及NK细胞溶细胞功能。我们发现，BRD2和BRD4控制从健康志愿者和类风湿性关节炎患者分离的NK细胞中的炎性细胞因子产生。相比之下，BRD4的敲低而不是BRD2的敲低损害NK细胞的细胞溶解应答，表明BRD4是NK细胞介导的肿瘤细胞消除的关键调节剂。这得到了药理学靶向的支持，其中第一代泛BET布罗莫结构域抑制剂JQ1（+）表现出抗炎作用并抑制肿瘤细胞根除，而新型二价BET布罗莫结构域抑制剂AZD 5153对BET家族成员表现出不同的活性，但没有。考虑到在免疫肿瘤学治疗中，姜黄素介导的炎症微环境和溶细胞NK细胞活性的重要作用，我们的研究结果为进一步的临床研究提供了令人信服的论据。
Natural killer (NK) cells are innate lymphocytes that play a pivotal role in the immune surveillance and elimination of transformed or virally infected cells. Using a chemo-genetic approach, we identify BET bromodomain containing proteins BRD2 and BRD4 as central regulators of NK cell functions, including direct cytokine secretion, NK cell contact-dependent inflammatory cytokine secretion from monocytes as well as NK cell cytolytic functions. We show that both BRD2 and BRD4 control inflammatory cytokine production in NK cells isolated from healthy volunteers and from rheumatoid arthritis patients. In contrast, knockdown of BRD4 but not of BRD2 impairs NK cell cytolytic responses, suggesting BRD4 as critical regulator of NK cell mediated tumor cell elimination. This is supported by pharmacological targeting where the first-generation pan-BET bromodomain inhibitor JQ1(+) displays anti-inflammatory effects and inhibit tumor cell eradication, while the novel bivalent BET bromodomain inhibitor AZD5153, which shows differential activity towards BET family members, does not. Given the important role of both cytokine-mediated inflammatory microenvironment and cytolytic NK cell activities in immune-oncology therapies, our findings present a compelling argument for further clinical investigation.
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DOI：
10.1016/j.bbagrm.2009.03.005
发表时间：
2009-05
期刊：
Biochimica et biophysica acta
影响因子：
--
作者：
Gyuris A;Donovan DJ;Seymour KA;Lovasco LA;Smilowitz NR;Halperin AL;Klysik JE;Freiman RN
通讯作者：
Freiman RN
选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
4.6
作者：
Gibbons, Hunter R.;Mi, Deborah J.;Aune, Thomas M.
通讯作者：
Aune, Thomas M.
影响因子：
15.9
作者：
Kagoya, Yuki;Nakatsugawa, Munehide;Hirano, Naoto
通讯作者：
Hirano, Naoto
影响因子：
48
作者：
Korsunsky, Ilya;Millard, Nghia;Raychaudhuri, Soumya
通讯作者：
Raychaudhuri, Soumya