Itraconazole and arsenic trioxide inhibit Hedgehog pathway activation and tumor growth associated with acquired resistance to smoothened antagonists.
Itraconazole and arsenic trioxide inhibit Hedgehog pathway activation and tumor growth associated with acquired resistance to smoothened antagonists.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2012.11.017
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发表时间：
2013-01-14
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Rudin CM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kim J;Aftab BT;Tang JY;Kim D;Lee AH;Rezaee M;Kim J;Chen B;King EM;Borodovsky A;Riggins GJ;Epstein EH Jr;Beachy PA;Rudin CM
对刺猬信号通路在癌症中多种作用的认识促使人们大力研发靶向通路抑制剂。临床研发中的主要抑制剂通过与关键通路组分平滑蛋白（Smoothened）内的一个共同位点结合发挥作用。获得性的平滑蛋白突变，包括SMOD477G，会使细胞对这些抑制剂产生耐药性。我们在此报道，伊曲康唑和三氧化二砷这两种临床使用的药物，通过与当前平滑蛋白拮抗剂不同的机制抑制刺猬信号通路，在所有已报道的产生耐药性的平滑蛋白突变体以及GLI2过表达的情况下，在体外仍保留抑制活性。伊曲康唑和三氧化二砷单独或联合使用，在体内可抑制髓母细胞瘤和基底细胞癌的生长，并延长患有颅内耐药性SMOD477G髓母细胞瘤小鼠的生存期。
Recognition of the multiple roles of Hedgehog signaling in cancer has prompted intensive efforts to develop targeted pathway inhibitors. Leading inhibitors in clinical development act by binding to a common site within Smoothened, a critical pathway component. Acquired Smoothened mutations, including SMOD477G, confer resistance to these inhibitors. We report here that itraconazole and arsenic trioxide, two agents in clinical use that inhibit Hedgehog signaling by mechanisms distinct from that of current Smoothened antagonists, retain inhibitory activity in vitro in the context of all reported resistance-conferring Smoothened mutants and GLI2 overexpression. Itraconazole and arsenic trioxide, alone or in combination, inhibit the growth of medulloblastoma and basal cell carcinoma in vivo, and prolong survival of mice with intracranial drug-resistant SMOD477G medulloblastoma.
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影响因子：
4
作者：
Chong, Curtis R.;Xu, Jing;Liu, Jun O.
通讯作者：
Liu, Jun O.
影响因子：
56.9
作者：
Berman, DM;Karhadkar, SS;Beachy, PA
通讯作者：
Beachy, PA
DOI：
10.1139/o66-100
发表时间：
1966-01-01
期刊：
CANADIAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY
影响因子：
--
作者：
KEELER, RF;BINNS, W
通讯作者：
BINNS, W
DOI：
10.1038/nrc2503
发表时间：
2008-10
期刊：
Nature reviews. Cancer
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
64.8
作者：
Corbit, KC;Aanstad, P;Reiter, JF
通讯作者：
Reiter, JF