Downregulation of VAPB expression in motor neurons derived from induced pluripotent stem cells of ALS8 patients.
Downregulation of VAPB expression in motor neurons derived from induced pluripotent stem cells of ALS8 patients.
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DOI：
10.1093/hmg/ddr284
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发表时间：
2011-09-15
影响因子：
3.5
通讯作者：
Zatz M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mitne-Neto M;Machado-Costa M;Marchetto MC;Bengtson MH;Joazeiro CA;Tsuda H;Bellen HJ;Silva HC;Oliveira AS;Lazar M;Muotri AR;Zatz M
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种无法治愈的神经肌肉疾病，导致生活质量的严重下降和过早死亡。大约10%的病例是遗传性的，ALS 8是由吸血鬼相关蛋白B/C（VAP B）基因突变引起的家族性ALS的常染色体显性形式。VAPB蛋白参与许多细胞过程，并且它可能有助于除ALS 8之外的其他形式的ALS的发病机制。在ALS动物模型中进行的一些成功的药物试验无法转化为人类，这强调了对新方法的需求。诱导多能干细胞（iPSC）技术带来了新的希望，因为它可以用于体外疾病建模和研究。在这里，我们提出了一个额外的工具来研究ALS的基础上ALS 8-iPSC。来自ALS 8患者及其非携带者兄弟姐妹的成纤维细胞成功地重编程为多能状态并分化为运动神经元。我们首次表明，VAPB蛋白水平降低ALS 8衍生的运动神经元，但在过度表达系统，细胞质聚集体不能被识别。我们的研究结果表明，最佳水平的VAPB可能在ALS的发病机制中发挥核心作用8，与观察到的减少VAPB在散发性ALS。
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an incurable neuromuscular disease that leads to a profound loss of life quality and premature death. Around 10% of the cases are inherited and ALS8 is an autosomal dominant form of familial ALS caused by mutations in the vamp-associated protein B/C (VAPB) gene. The VAPB protein is involved in many cellular processes and it likely contributes to the pathogenesis of other forms of ALS besides ALS8. A number of successful drug tests in ALS animal models could not be translated to humans underscoring the need for novel approaches. The induced pluripotent stem cells (iPSC) technology brings new hope, since it can be used to model and investigate diseases in vitro. Here we present an additional tool to study ALS based on ALS8-iPSC. Fibroblasts from ALS8 patients and their non-carrier siblings were successfully reprogrammed to a pluripotent state and differentiated into motor neurons. We show for the first time that VAPB protein levels are reduced in ALS8-derived motor neurons but, in contrast to over-expression systems, cytoplasmic aggregates could not be identified. Our results suggest that optimal levels of VAPB may play a central role in the pathogenesis of ALS8, in agreement with the observed reduction of VAPB in sporadic ALS.
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