Identification of 153 new loci associated with heel bone mineral density and functional involvement of GPC6 in osteoporosis.
Identification of 153 new loci associated with heel bone mineral density and functional involvement of GPC6 in osteoporosis.
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DOI：
10.1038/ng.3949
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发表时间：
2017-10
期刊：
影响因子：
30.8
通讯作者：
Evans DM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kemp JP;Morris JA;Medina-Gomez C;Forgetta V;Warrington NM;Youlten SE;Zheng J;Gregson CL;Grundberg E;Trajanoska K;Logan JG;Pollard AS;Sparkes PC;Ghirardello EJ;Allen R;Leitch VD;Butterfield NC;Komla-Ebri D;Adoum AT;Curry KF;White JK;Kussy F;Greenlaw KM;Xu C;Harvey NC;Cooper C;Adams DJ;Greenwood CMT;Maurano MT;Kaptoge S;Rivadeneira F;Tobias JH;Croucher PI;Ackert-Bicknell CL;Bassett JHD;Williams GR;Richards JB;Evans DM
骨质疏松症是一种常见疾病，主要通过测量骨矿物质密度（BMD）来诊断。我们对来自英国生物银行的 142,487 名个体进行了全基因组关联研究，以确定与通过足跟定量超声（“eBMD”）估计的 BMD 相关的位点。我们在 203 个位点鉴定了 307 个条件独立的 SNP，它们在全基因组范围内具有显着性，解释了大约 12% 的表型变异。其中包括 153 个新基因座，以及几个效应量较大的罕见变异。为了研究潜在的机制，我们进行了：1）生物信息学、功能基因组注释和人类成骨细胞表达研究； 2）基因功能预测； 3) 120只敲除小鼠的骨骼表型，这些敲除小鼠删除了与先导独立SNP相邻的基因； 4)小鼠成骨细胞、骨细胞和破骨细胞的基因表达分析。这些研究强烈表明 GPC6 是 BMD 的新决定因素，并且还鉴定了基因敲除小鼠中另外 100 个优先基因的异常骨骼表型。
Osteoporosis is a common disease diagnosed primarily by measurement of bone mineral density (BMD). We undertook a genome-wide association study in 142,487 individuals from the UK Biobank to identify loci associated with BMD estimated by quantitative ultrasound of the heel (“eBMD”). We identified 307 conditionally independent SNPs attaining genome-wide significance at 203 loci, explaining approximately 12% of the phenotypic variance. These included 153 novel loci, and several rare variants with large effect sizes. To investigate underlying mechanisms we undertook: 1) bioinformatic, functional genomic annotation and human osteoblast expression studies; 2) gene function prediction; 3) skeletal phenotyping of 120 knockout mice with deletions of genes adjacent to lead independent SNPs; and 4) analysis of gene expression in mouse osteoblasts, osteocytes and osteoclasts. These studies strongly implicate GPC6 as a novel determinant of BMD and also identify abnormal skeletal phenotypes in knockout mice for a further 100 prioritized genes.
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影响因子：
30.8
作者：
Bulik-Sullivan, Brendan K.;Loh, Po-Ru;Finucane, Hilary K.;Ripke, Stephan;Yang, Jian;Patterson, Nick;Daly, Mark J.;Price, Alkes L.;Neale, Benjamin M.
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