Platinum pyrithione induces apoptosis in chronic myeloid leukemia cells resistant to imatinib via DUB inhibition-dependent caspase activation and Bcr-Abl downregulation.
Platinum pyrithione induces apoptosis in chronic myeloid leukemia cells resistant to imatinib via DUB inhibition-dependent caspase activation and Bcr-Abl downregulation.
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吡啶硫酮铂通过 DUB 抑制依赖性 caspase 激活和 Bcr-Abl 下调诱导对伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病细胞凋亡
DOI：
10.1038/cddis.2017.284
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发表时间：
2017-07-06
影响因子：
9
通讯作者：
Liu J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lan X;Zhao C;Chen X;Zhang P;Zang D;Wu J;Chen J;Long H;Yang L;Huang H;Wang X;Shi X;Liu J
慢性粒细胞白血病（CML）是以嵌合酪氨酸激酶Bcr-Abl为特征的白血病，T315 I Bcr-Abl是引起伊马替尼（IM）获得性耐药的最著名的点突变，导致预后不良。因此，迫切需要寻找其他方法和靶向策略来克服IM耐药性。我们最近报道了铂嘧啶（PtPT）通过靶向26 S蛋白酶体相关的去泛素化酶（DUBs）有效抑制泛素-蛋白酶体系统（UPS），而不影响20 S蛋白酶体。在此我们进一步报道了（i）PtPT在体内诱导Bcr-Abl野生型和Bcr-Abl-T315 I突变细胞凋亡，包括来自临床上对IM耐药的CML患者的原代单核细胞，以及抑制IM耐药的Bcr-Abl-T315 I异种移植物的生长;（ii）PtPT通过抑制Bcr-Abl转录下调Bcr-Abl水平，和减少DUBs抑制诱导的caspase激活介导的Bcr-Abl蛋白;（iii）UPS抑制是PtPT诱导的caspase激活和细胞凋亡所必需的。这些发现支持PtPT通过Bcr-Abl依赖性和非依赖性机制克服IM耐药。我们的结论是，PtPT可以成为一个领先的化合物，为进一步的药物开发，以克服伊马替尼耐药的CML患者。
Chronic myelogenous leukemia (CML) is characterized by the chimeric tyrosine kinase Bcr-Abl. T315I Bcr-Abl is the most notorious point mutation to elicit acquired resistance to imatinib (IM), leading to poor prognosis. Therefore, it is urgent to search for additional approaches and targeting strategies to overcome IM resistance. We recently reported that platinum pyrithione (PtPT) potently inhibits the ubiquitin–proteasome system (UPS) via targeting the 26 S proteasome-associated deubiquitinases (DUBs), without effecting on the 20 S proteasome. Here we further report that (i) PtPT induces apoptosis in Bcr-Abl wild-type and Bcr-Abl-T315I mutation cells including the primary mononuclear cells from CML patients clinically resistant to IM, as well as inhibits the growth of IM-resistant Bcr-Abl-T315I xenografts in vivo;(ii) PtPT downregulates Bcr-Abl level through restraining Bcr-Abl transcription, and decreasing Bcr-Abl protein mediated by DUBs inhibition-induced caspase activation;(iii) UPS inhibition is required for PtPT-induced caspase activation and cell apoptosis. These findings support that PtPT overcomes IM resistance through both Bcr-Abl-dependent and-independent mechanisms. We conclude that PtPT can be a lead compound for further drug development to overcome imatinib resistance in CML patients.
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