Pharmacophore identification of c-Myc inhibitor 10074-G5.
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DOI：
10.1016/j.bmcl.2012.10.013
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发表时间：
2013-01-01
影响因子：
2.7
通讯作者：
Fletcher, Steven
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yap, Jeremy L.;Wang, Huabo;Hu, Angela;Chauhan, Jay;Jung, Kwan-Young;Gharavi, Robert B.;Prochownik, Edward V.;Fletcher, Steven
对c-Myc（Myc）抑制剂10074-G5（N-（[1，1 ′-联苯]-2-基）-7-硝基苯并[c][1，2，5]恶二唑-4-胺，1）进行构效关系（SAR），以确定其药效团。虽然发现7-硝基苯并呋咱对于抑制活性是关键的，但邻联苯可以被对羧基苯基取代以提供新的抑制剂JY-3-094（3q）。JY-3-094对Myc-Max异源二聚体的IC 50为33 μM，其效力约为先导化合物的5倍，与Max-Max同二聚体相比，JY-3-094表现出优异的选择性，在100 μM时无明显影响。重要的是，JY-3-094的羧酸改善了先导化合物的物理化学性质，这将有助于引入额外的疏水性，这可能进一步增强Myc抑制活性。
A structure-activity relationship (SAR) of the c-Myc (Myc) inhibitor 10074-G5 (N-([1,1′-biphenyl]-2-yl)-7-nitrobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amine, 1), which targets a hydrophobic domain of Myc that is flanked by arginine residues, was executed in order to determine its pharmacophore. Whilst the 7-nitrobenzofurazan was found to be critical for inhibitory activity, the ortho-biphenyl could be replaced with a para-carboxyphenyl group to furnish the new inhibitor JY-3-094 (3q). Around five times as potent as the lead with a IC50 of 33 μM for disruption of the Myc–Max heterodimer, JY-3-094 demonstrated excellent selectivity over Max–Max homodimers, with no apparent effect at 100 μM. Importantly, the carboxylic acid of JY-3-094 improves the physicochemical properties of the lead compound, which will facilitate the incorporation of additional hydrophobicity that might enhance Myc inhibitory activity further still.
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