OPC-41061, a highly potent human vasopressin V2-receptor antagonist: pharmacological profile and aquaretic effect by single and multiple oral dosing in rats.
OPC-41061, a highly potent human vasopressin V2-receptor antagonist: pharmacological profile and aquaretic effect by single and multiple oral dosing in rats.
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OPC-41061，一种高效人加压素 V2 受体拮抗剂：大鼠单次和多次口服给药的药理学特征和水生效应。
DOI：
--
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发表时间：
1998
影响因子：
3.5
通讯作者：
Toyoki Mori
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Y. Yamamura;Shigeki Nakamura;S. Itoh;T. Hirano;T. Onogawa;Tatsuya Yamashita;Yoshihisa Yamada;K. Tsujimae;M. Aoyama;K. Kotosai;H. Ogawa;Hiroshi Yamashita;K. Kondo;M. Tominaga;G. Tsujimoto;Toyoki Mori
OPC-41061（一种新型非肽人精氨酸加压素 (AVP) V2 受体拮抗剂）的药理学特征以及急性和慢性水生作用分别在表达克隆人 AVP 受体的 HeLa 细胞和清醒的雄性大鼠中进行了表征。 OPC-41061 拮抗 [3H]-AVP 与人 V2 受体的结合 (Ki = 0.43 +/- 0.06 nM) 比 AVP (Ki = 0. 78 +/- 0.08 nM) 或 OPC-31260 (Ki = 9.42 +/- 0.90 nM) 更有效。 OPC-41061 还抑制 [3H]-AVP 与人 V1a 受体的结合 (Ki = 12.3 +/- 0.8 nM)，但不抑制人 V1b 受体的结合，表明 OPC-41061 对 V2 受体的选择性比对 V1a 受体的选择性高 29 倍。 OPC-41061 抑制 AVP 诱导的 cAMP 产生，但无内在激动剂活性。在大鼠中，OPC-41061 抑制 [3H]-AVP 与 V1a 受体 (Ki = 325 +/- 41 nM) 和 V2 受体 (Ki = 1.33 +/- 0. 30 nM) 的结合，显示出比人类受体更高的受体选择性 (V1a/V2 = 244)。大鼠单次口服 OPC-41061 明显产生剂量依赖性水渗出。通过口服 1 和 10 mg/kg 多次 OPC-41061 给药治疗 28 天。在整个研究期间，在大鼠中观察到显着的水生效应。由于水渗出，在给药后 4 小时观察到血液浓缩，但在给药后 24 小时血清渗透压、钠、肌酸酐和尿素氮浓度没有观察到差异。此外，在整个研究期间，血清AVP浓度、垂体AVP含量或肾脏和肝脏中AVP受体的数量和亲和力在整个研究期间没有差异。这些结果表明，OPC-41061 是一种高效的人 AVP V2 受体拮抗剂，单次和多次给药后可产生明显的渗水现象，表明其可用于治疗各种水潴留状态。
The pharmacological profile and the acute and chronic aquaretic effects of OPC-41061, a novel nonpeptide human arginine vasopressin (AVP) V2-receptor antagonist, were respectively characterized in HeLa cells expressing cloned human AVP receptors and in conscious male rats. OPC-41061 antagonized [3H]-AVP binding to human V2-receptors (Ki = 0.43 +/- 0.06 nM) more potently than AVP (Ki = 0. 78 +/- 0.08 nM) or OPC-31260 (Ki = 9.42 +/- 0.90 nM). OPC-41061 also inhibited [3H]-AVP binding to human V1a-receptors (Ki = 12.3 +/- 0.8 nM) but not to human V1b-receptors, indicating that OPC-41061 was 29 times more selective for V2-receptors than for V1a-receptors. OPC-41061 inhibited cAMP production induced by AVP with no intrinsic agonist activity. In rats, OPC-41061 inhibited [3H]-AVP binding to V1a-receptors (Ki = 325 +/- 41 nM) and V2-receptors (Ki = 1.33 +/- 0. 30 nM), showing higher receptor selectivity (V1a/V2 = 244) than with human receptors. A single oral administration of OPC-41061 in rats clearly produced dose-dependent aquaresis. In treatment by multiple OPC-41061 dosing for 28 days at 1 and 10 mg/kg p.o. in rats, significant aquaretic effects were seen throughout the study period. As the result of aquaresis, hemoconcentration was seen at 4 hr postdosing although, no differences were seen in serum osmolality, sodium, creatinine and urea nitrogen concentrations at 24 hr postdosing. Furthermore, there was no difference in serum AVP concentration, pituitary AVP content or the number and affinity of AVP receptors in the kidney and liver at trough throughout the study period. These results demonstrate that OPC-41061 is a highly potent human AVP V2-receptor antagonist and produces clear aquaresis after single and multiple dosing, suggesting the usefulness in the treatment of various water retaining states.
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