Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells.
Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells.
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DOI：
10.1038/nature25154
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发表时间：
2018-01-11
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Patel KJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Garaycoechea JI;Crossan GP;Langevin F;Mulderrig L;Louzada S;Yang F;Guilbaud G;Park N;Roerink S;Nik-Zainal S;Stratton MR;Patel KJ
造血干细胞更新血液。DNA损伤在这些细胞中的积累促进了它们的衰退，而这种损伤的错误修复引发了恶性肿瘤。在这里，我们描述了乙醛，一种内源性和酒精衍生的代谢产物引起的DNA损伤的特征和突变景观。这种损伤导致DNA双链断裂，尽管刺激重组修复，也导致染色体重排。我们将单个造血干细胞移植与全基因组测序相结合，表明这种DNA损伤发生在干细胞中，导致缺失和重排，这表明微同源介导的末端连接修复。此外，p53的缺失完全挽救了去应激和突变的造血干细胞的存活，但不改变个体干细胞内基因组不稳定性的模式或强度。这些发现表明干细胞基因组的突变是由酒精衍生的内源性DNA损伤引起的。此外，我们确定了DNA修复途径的选择和严格的p53反应限制了干细胞中的腺苷诱导突变的传播。
Haematopoietic stem cells renew blood. Accumulation of DNA damage in these cells promotes their decline, while misrepair of this damage initiates malignancies. Here we describe the features and mutational landscape of DNA damage caused by acetaldehyde, an endogenous and alcohol-derived metabolite. This damage results in DNA double-stranded breaks that, despite stimulating recombination repair, also cause chromosome rearrangements. We combined transplantation of single haematopoietic stem cells with whole-genome sequencing to show that this DNA damage occurs in stem cells, leading to deletions and rearrangements that are indicative of microhomology-mediated end-joining repair. Moreover, deletion of p53 completely rescues the survival of aldehyde-stressed and mutated haematopoietic stem cells, but does not change the pattern or the intensity of genome instability within individual stem cells. These findings characterize the mutation of the stem-cell genome by an alcohol-derived and endogenous source of DNA damage. Furthermore, we identify how the choice of DNA-repair pathway and a stringent p53 response limit the transmission of aldehyde-induced mutations in stem cells.
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正常细胞的基因组测序揭示了发育谱系和突变过程。
影响因子：
64.8
作者：
Behjati, Sam;Huch, Meritxell;van Boxtel, Ruben;Karthaus, Wouter;Wedge, David C.;Tamuri, Asif U.;Martincorena, Inigo;Petljak, Mia;Alexandrov, Ludmil B.;Gundem, Gunes;Tarpey, Patrick S.;Roerink, Sophie;Blokker, Joyce;Maddison, Mark;Mudie, Laura;Robinson, Ben;Nik-Zainal, Serena;Campbell, Peter;Goldman, Nick;van de Wetering, Marc;Cuppen, Edwin;Clevers, Hans;Stratton, Michael R.
通讯作者：
Stratton, Michael R.
影响因子：
64.8
作者：
DONEHOWER, LA;HARVEY, M;BRADLEY, A
通讯作者：
BRADLEY, A
DOI：
10.1016/0165-7992(92)90090-5
发表时间：
1992-07-01
期刊：
MUTATION RESEARCH
影响因子：
--
作者：
KRISHNA, G;FIEDLER, R;THEISS, JC
通讯作者：
THEISS, JC
DOI：
10.1084/jem.20111490
发表时间：
2011-12-19
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Dykstra B;Olthof S;Schreuder J;Ritsema M;de Haan G
通讯作者：
de Haan G
影响因子：
2.7
作者：
Nik-Zainal S;Kucab JE;Morganella S;Glodzik D;Alexandrov LB;Arlt VM;Weninger A;Hollstein M;Stratton MR;Phillips DH
通讯作者：
Phillips DH