MERIT40 Is an Akt Substrate that Promotes Resolution of DNA Damage Induced by Chemotherapy.
MERIT40 Is an Akt Substrate that Promotes Resolution of DNA Damage Induced by Chemotherapy.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2015.05.004
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发表时间：
2015-06-09
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Toker A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Brown KK;Montaser-Kouhsari L;Beck AH;Toker A
对包括阿霉素在内的细胞毒性化疗药物的耐药性是有效治疗乳腺癌的重大障碍。在这里，我们已经确定了PI 3 K/Akt途径介导阿霉素耐药性的机制。除了诱导DNA损伤外，阿霉素还引发乳腺癌细胞中Akt信号传导的持续激活。我们发现Akt有助于化疗耐药性，例如PI 3 K或Akt抑制剂使细胞对阿霉素敏感。我们确定MERIT 40，BRCA 1-A DNA损伤修复复合物的一个组成部分，作为Akt底物，多柔比星治疗后磷酸化。MERIT 40磷酸化促进BRCA 1-A复合物响应DNA损伤的组装，并有助于多柔比星治疗后的DNA修复和细胞存活。最后，人乳腺癌中MERIT 40磷酸化与雌激素受体阳性相关。我们的研究结果表明，PI 3 K或Akt抑制剂和阿霉素的联合治疗可能是克服化疗耐药性的成功策略。
Resistance to cytotoxic chemotherapy drugs, including doxorubicin, is a significant obstacle to the effective treatment of breast cancer. Here, we have identified a mechanism by which the PI3K/Akt pathway mediates resistance to doxorubicin. In addition to inducing DNA damage, doxorubicin triggers sustained activation of Akt signaling in breast cancer cells. We show that Akt contributes to chemotherapy resistance such that PI3K or Akt inhibitors sensitize cells to doxorubicin. We identify MERIT40, a component of the BRCA1-A DNA damage repair complex, as an Akt substrate that is phosphorylated following doxorubicin treatment. MERIT40 phosphorylation facilitates assembly of the BRCA1-A complex in response to DNA damage and contributes to DNA repair and cell survival following doxorubicin treatment. Finally, MERIT40 phosphorylation in human breast cancers is associated with estrogen receptor positivity. Our findings suggest that combination therapy with PI3K or Akt inhibitors and doxorubicin may constitute a successful strategy to overcome chemotherapy resistance.
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影响因子：
3.7
作者：
Bian C;Wu R;Cho K;Yu X
通讯作者：
Yu X
DOI：
10.1158/1541-7786.mcr-13-0398
发表时间：
2014-03
期刊：
Molecular cancer research : MCR
影响因子：
--
作者：
Elloul S;Kedrin D;Knoblauch NW;Beck AH;Toker A
通讯作者：
Toker A
影响因子：
30.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
28.2
作者：
Hu Y;Petit SA;Ficarro SB;Toomire KJ;Xie A;Lim E;Cao SA;Park E;Eck MJ;Scully R;Brown M;Marto JA;Livingston DM
通讯作者：
Livingston DM
影响因子：
56.9
作者：
Wang, Bin;Matsuoka, Shuhei;Elledge, Stephen J.
通讯作者：
Elledge, Stephen J.