Mdm2 promotes the rapid degradation of p53
Mdm2 promotes the rapid degradation of p53
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DOI：
10.1038/387296a0
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发表时间：
1997-05-15
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Oren, M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Haupt, Y;Maya, R;Oren, M
p53 肿瘤抑制蛋白发挥抗增殖作用，包括生长停滞和细胞凋亡，以应对各种类型的应激。 p53 的活性会因肿瘤中频繁发生的突变以及多种病毒和细胞蛋白而被消除(1,2)。 Mdm2 癌蛋白是 p53 的有效抑制剂（参考文献 3）。 Mdm2 结合 p53 的转录激活结构域并阻断其调节靶基因 (3,4) 和发挥抗增殖作用 (4-7) 的能力。另一方面，p53 在自动调节反馈环路中激活 mdm2 基因 (1) 的表达 (3)。 p53 激活和随后的 Mdm2 积累之间的间隔定义了 p53 发挥其作用的时间窗口 (8)。我们现在报道，在 p53 稳定的条件下，Mdm2 还促进 p53 的快速降解。 Mdm2 的这种作用需要结合 p53；此外，p53 的一个小结构域包含 Mdm2 结合位点，可赋予异源蛋白依赖 Mdm2 的去稳定性。 Mdm2 量的增加会强烈抑制肿瘤来源细胞中突变型 p53 的积累。在 DNA 损伤恢复过程中，最大 Mdm2 诱导与 p53 快速丢失同时发生。我们认为 Mdm2 促进的 p53 降解提供了一种新机制来确保 p53 信号的有效终止。
The p53 tumour-suppressor protein exerts antiproliferative effects, including growth arrest and apoptosis, in response to various types of stress'. The activity of p53 is abrogated by mutations that occur frequently in tumours, as well as by several viral and cellular proteins(1,2). The Mdm2 oncoprotein is a potent inhibitor of p53 (ref. 3). Mdm2 binds the transcriptional activation domain of p53 and blocks its ability to regulate target genes(3,4) and to exert antiproliferative effects(4-7). On the other hand, p53 activates the expression of the mdm2 gene(1) in an autoregulatory feedback loop(3). The interval between p53 activation and consequent Mdm2 accumulation defines a time window during which p53 exerts its effects(8). We now report that Mdm2 also promotes the rapid degradation of p53 under conditions in which p53 is otherwise stabilized. This effect of Mdm2 requires binding of p53; moreover, a small domain of p53, encompassing the Mdm2-binding site, confers Mdm2-dependent detstabilization upon heterologous proteins. Raised amounts of Mdm2 strongly repress mutant p53 accumulation in tumour-derived cells. During recovery from DNA damage, maximal Mdm2 induction coincides with rapid p53 loss. We propose that the Mdm2-promoted degradation of p53 provides a new mechanism to ensure effective termination of the p53 signal.