Illicium sesquiterpenes: divergent synthetic strategy and neurotrophic activity studies.
Illicium sesquiterpenes: divergent synthetic strategy and neurotrophic activity studies.
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DOI：
10.1002/chem.201300198
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发表时间：
2013-05-10
影响因子：
4.3
通讯作者：
Theodorakis, Emmanuel A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Trzoss, Lynnie;Xu, Jing;Lacoske, Michelle H.;Mobley, William C.;Theodorakis, Emmanuel A.
来自八角属的 Majucin 型倍半萜，如 jiadifenolide (2)、jiadifenin (3) 和 (1R,10S)-2-oxo-3,4-deHydroxyneomajucin (4, ODNM)，具有复杂的笼状化学结构和显着的神经营养活性。因此，它们代表了针对各种神经退行性疾病的有吸引力的小分子先导化合物。我们提出了 2、3 和 4 的高效、对映选择性和统一合成，并设计了与四环关键中间体 7 不同的类似物。7 的合成通过使用对映选择性 Robinson 环化反应（构建 AB 环）、Pd 介导的甲氧基化反应（构建 C 环）和一锅氧化反应级联（构建 D 环）而得到强调。对这些化合物的神经营养活性的评估导致了几种高效小分子的鉴定，这些小分子显着增强了 PC-12 细胞中神经生长因子 (NGF) 的活性。此外，定义共同药效团基序的努力表明，C-10 中心的取代显着影响生物活性，而 2 和 3 的半缩酮部分以及 C-1 取代可能对神经营养活性并不重要。
Majucin-type sesquiterpenes from Illicium sp., such as jiadifenolide (2), jiadifenin (3) and (1R,10S)-2-oxo-3,4-dehydroxyneomajucin (4, ODNM), possess a complex caged chemical architecture and remarkable neurotrophic activities. As such, they represent attractive small molecule leads against various neurodegenerative diseases. We present an efficient, enantioselective and unified synthesis of 2, 3 and 4 and designed analogues that diverge from tetracyclic key intermediate 7. The synthesis of 7 is highlighted by the use of an enantioselective Robinson annulation reaction (construction of AB rings), a Pd-mediated carbomethoxylation reaction (construction of C ring) and a one-pot oxidative reaction cascade (construction of D ring). Evaluation of the neurotrophic activity of these compounds led to the identification of several highly potent small molecules that significantly enhanced the activity of nerve growth factor (NGF) in PC-12 cells. Moreover, efforts to define the common pharmacophoric motif suggest that substitution at the C-10 center significantly affects bioactivity, while the hemiketal moiety of 2 and 3 and the C-1 substitution might not be critical to the neurotrophic activity.
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