A novel chemical biology and computational approach to expedite the discovery of new-generation polymyxins against life-threatening Acinetobacter baumannii.
A novel chemical biology and computational approach to expedite the discovery of new-generation polymyxins against life-threatening Acinetobacter baumannii.
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DOI：
10.1039/d1sc03460j
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发表时间：
2021-09-22
期刊：
影响因子：
8.4
通讯作者：
Li J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jiang X;Patil NA;Azad MAK;Wickremasinghe H;Yu H;Zhao J;Zhang X;Li M;Gong B;Wan L;Ma W;Thompson PE;Yang K;Yuan B;Schreiber F;Wang L;Velkov T;Roberts KD;Li J
多重耐药革兰氏阴性菌代表了世界范围内的主要医学挑战。新的抗生素是迫切需要与'老'多粘菌素往往是唯一可用的治疗选择。在这里，我们系统地研究了多粘菌素的构效关系（SAR），使用定量脂质组学通知外膜（OM）模型的鲍曼不动杆菌和一系列化学合成的多粘菌素类似物。通过整合化学生物学和全原子分子动力学模拟，我们破译了多粘菌素分子的每个残基如何调节其构象折叠和与细菌OM的特异性相互作用。重要的是，一种新设计的多粘菌素类似物FADDI-287具有预测的更强的OM渗透性，显示出改善的体外抗菌活性。总的来说，我们的研究提供了一种新的化学生物学和计算策略，以加快发现新一代多粘菌素对危及生命的革兰氏阴性菌的“超级细菌”。多重耐药革兰氏阴性菌已成为全球公共卫生的紧迫威胁。迫切需要新型抗生素来对抗这些“超级细菌”。
Multidrug-resistant Gram-negative bacteria represent a major medical challenge worldwide. New antibiotics are desperately required with ‘old’ polymyxins often being the only available therapeutic option. Here, we systematically investigated the structure–activity relationship (SAR) of polymyxins using a quantitative lipidomics-informed outer membrane (OM) model of Acinetobacter baumannii and a series of chemically synthesized polymyxin analogs. By integrating chemical biology and all-atom molecular dynamics simulations, we deciphered how each residue of the polymyxin molecule modulated its conformational folding and specific interactions with the bacterial OM. Importantly, a novel designed polymyxin analog FADDI-287 with predicted stronger OM penetration showed improved in vitro antibacterial activity. Collectively, our study provides a novel chemical biology and computational strategy to expedite the discovery of new-generation polymyxins against life-threatening Gram-negative ‘superbugs’. Multidrug-resistant Gram-negative bacteria have been an urgent threat to global public health. Novel antibiotics are desperately needed to combat these 'superbugs'.
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通讯作者：
Pastor, Richard W.
多粘菌素 B 松弛脂多糖双层，但强化磷脂双层
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通讯作者：
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通讯作者：
Velkov, Tony
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通讯作者：
Revsbech, Niels Peter
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