Molecular mechanisms by which the mutant ASXL1/BAP1 complex aggravates myeloid leukemia
Molecular mechanisms by which the mutant ASXL1/BAP1 complex aggravates myeloid leukemia
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突变型ASXL1/BAP1复合物加重粒细胞白血病的分子机制
DOI：
10.11406/rinketsu.61.392
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发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
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通讯作者：
浅田 修平
中科院分区：
文献类型：
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作者：
Fujino Takeshi;Goyama Susumu;Sugiura Yuki;Inoue Daichi;Asada Shuhei;Yamasaki Satoshi;Matsumoto Akiko;Yamaguchi Kiyoshi;Isobe Yumiko;Tsuchiya Akiho;Shikata Shiori;Sato Naru;Morinaga Hironobu;Fukuyama Tomofusa;Tanaka Yosuke;Fukushima Tsuyoshi;Takeda Reina;Y;浅田 修平
ASXL1 は骨髄性腫瘍において頻回に変異を認め, その変異はしばしば予後不良因子である. その臨床的重要性にも関わらず, 変異型 ASXL1 が病態形成に寄与する詳細な機構は未だ不明であった. そこで, 変異型 ASXL1 と脱ユビキチン化酵素 BAP1 とが形成する活性化型複合体の白血病原性に及ぼす影響を解析した. 野生型 ASXL1 と異なり, BAP1 の発現は変異型 ASXL1 をモノユビキチン化した状態で安定化した. 一方, 変異型 ASXL1 のモノユビキチン化は BAP1 の酵素活性を高め, PRC1 と拮抗して H2AK119ub を減少した. この複合体は Hoxa や IRF8 を脱抑制し, 多系統の分化障害, 白血病原性の促進を惹起した. BAP1 の欠損は, ASXL1 変異白血病細胞や MLL 転座型白血病細胞の Hoxa の発現を低下し, その白血病原性を減弱した. 以上より, BAP1 が広範な骨髄性白血病に対し, 有望な治療標的であることが示唆された.