Superimposed Epitopes Restricted by the Same HLA Molecule Drive Distinct HIV-Specific CD8+ T Cell Repertoires
Superimposed Epitopes Restricted by the Same HLA Molecule Drive Distinct HIV-Specific CD8+ T Cell Repertoires
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受相同 HLA 分子限制的叠加表位驱动不同的 HIV 特异性 CD8 T 细胞库
作者：
Xiaoming Sun;M. Fujiwara;Yi Shi;N. Kuse;H. Gatanaga;V. Appay;G. Gao;S. Oka;M. Takiguchi
重叠表位，即较短的表位嵌入较长的表位中，可以由相同的HLA I类分子呈现。CD8+ CTL对这些表位的反应以及这种现象对免疫控制的贡献尚不清楚。在这项研究中，我们检测了HLA-A*24:02 -限制性ctl特异性的重叠HIV Nef表位RYPLTFGWCF （RF10）和RYPLTFGW （RW8）。出乎意料的是，来自hiv -1感染HLA-A*24:02+个体的rf10特异性和rw8特异性ctl没有重叠的Ag反应性或克隆型组成。单细胞TCR序列分析表明，rf10特异性T细胞比rw8特异性T细胞具有更多样化的TCR库。此外，与rw8特异性ctl相比，rf10特异性ctl表现出更高的Ag敏感性和HIV抑制能力。晶体学分析也揭示了RF10 -和RW8-HLA-A *24:02复合物之间的重要结构差异，分别具有特征构象和无特征构象，这为诱导针对这些表位的不同T细胞反应提供了解释。本研究表明，含有重叠表位的单个病毒序列受到相同HLA分子的限制，可以引起不同的CD8+ T细胞反应，从而增强对HIV复制的控制。本研究还表明，一个特征表位（如RF10）可以驱动诱导具有高TCR多样性和亲和力的T细胞。
Superimposed epitopes, in which a shorter epitope is embedded within a longer one, can be presented by the same HLA class I molecule. CD8+ CTL responses against such epitopes and the contribution of this phenomenon to immune control are poorly characterized. In this study, we examined HLA-A*24:02–restricted CTLs specific for the superimposed HIV Nef epitopes RYPLTFGWCF (RF10) and RYPLTFGW (RW8). Unexpectedly, RF10-specific and RW8-specific CTLs from HIV-1–infected HLA-A*24:02+ individuals had no overlapping Ag reactivity or clonotypic compositions. Single-cell TCR sequence analyses demonstrated that RF10-specific T cells had a more diverse TCR repertoire than did RW8-specific T cells. Furthermore, RF10-specific CTLs presented a higher Ag sensitivity and HIV suppressive capacity compared with RW8-specific CTLs. Crystallographic analyses revealed important structural differences between RF10– and RW8–HLA-A*24:02 complexes as well, with featured and featureless conformations, respectively, providing an explanation for the induction of distinct T cell responses against these epitopes. The present study shows that a single viral sequence containing superimposed epitopes restricted by the same HLA molecule could elicit distinct CD8+ T cell responses, therefore enhancing the control of HIV replication. This study also showed that a featured epitope (e.g., RF10) could drive the induction of T cells with high TCR diversity and affinity.
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