Distinct Regulation of Th17 and Th1 Cell Differentiation by Glutaminase-Dependent Metabolism.
Distinct Regulation of Th17 and Th1 Cell Differentiation by Glutaminase-Dependent Metabolism.
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DOI：
10.1016/j.cell.2018.10.001
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发表时间：
2018-12-13
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Rathmell JC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Johnson MO;Wolf MM;Madden MZ;Andrejeva G;Sugiura A;Contreras DC;Maseda D;Liberti MV;Paz K;Kishton RJ;Johnson ME;de Cubas AA;Wu P;Li G;Zhang Y;Newcomb DC;Wells AD;Restifo NP;Rathmell WK;Locasale JW;Davila ML;Blazar BR;Rathmell JC
激活的 T 细胞分化为具有不同代谢程序的功能子集。谷氨酰胺酶 (GLS) 将谷氨酰胺转化为谷氨酸以支持三羧酸循环以及氧化还原和表观遗传反应。在这里，我们确定了 GLS 在 T 细胞激活和规范中的关键作用。虽然 GLS 缺乏会减少初始 T 细胞的激活和增殖，并损害 Th17 细胞的分化，但 GLS 的缺失也会增加 Tbet，从而促进 CD4 Th1 和 CD8 CTL 细胞的分化和效应功能。这与染色质可及性和基因表达的改变有关，包括对 IL-2 介导的 mTORC1 信号转导敏感的 Th1 细胞中 PIK3IP1 的减少。在体内，GLS 无效 T 细胞无法驱动 Th17 炎症性疾病，并且 Th1 细胞最初具有增强的功能，但随着时间的推移而耗尽。然而，短暂的 GLS 抑制会导致 Th1 和 CTL T 细胞数量增加。因此，谷氨酰胺代谢对于促进 Th17 但限制 Th1 和 CTL 效应细胞分化具有独特的作用。谷氨酰胺代谢及其对染色质的影响促进 Th17，但限制 Th1 和 CTL 效应细胞分化。
Activated T cells differentiate into functional subsets with distinct metabolic programs. Glutaminase (GLS) converts glutamine to glutamate to support the tricarboxylic acid cycle and redox and epigenetic reactions. Here, we identify a key role for GLS in T cell activation and specification. Though GLS deficiency diminished initial T cell activation and proliferation and impaired differentiation of Th17 cells, loss of GLS also increased Tbet to promote differentiation and effector function of CD4 Th1 and CD8 CTL cells. This was associated with altered chromatin accessibility and gene expression, including decreased PIK3IP1 in Th1 cells that sensitized to IL-2-mediated mTORC1 signaling. In vivo, GLS null T cells failed to drive Th17-inflammatory diseases, and Th1 cells had initially elevated function but exhausted over time. Transient GLS inhibition, however, led to increased Th1 and CTL T cell numbers. Glutamine metabolism thus has distinct roles to promote Th17 but constrain Th1 and CTL effector cell differentiation. Glutamine metabolism, and its effects on chromatin, promotes Th17 but constrains Th1 and CTL effector cell differentiation.
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影响因子：
8.8
作者：
Chantranupong L;Wolfson RL;Orozco JM;Saxton RA;Scaria SM;Bar-Peled L;Spooner E;Isasa M;Gygi SP;Sabatini DM
通讯作者：
Sabatini DM
DOI：
10.4049/jimmunol.0902593
发表时间：
2010-04-01
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
Jacobs SR;Michalek RD;Rathmell JC
通讯作者：
Rathmell JC
影响因子：
64.5
作者：
Chang CH;Curtis JD;Maggi LB Jr;Faubert B;Villarino AV;O'Sullivan D;Huang SC;van der Windt GJ;Blagih J;Qiu J;Weber JD;Pearce EJ;Jones RG;Pearce EL
通讯作者：
Pearce EL
影响因子：
--
作者：
Erickson JW;Cerione RA
通讯作者：
Cerione RA
影响因子：
64.5
作者：
Ho PC;Bihuniak JD;Macintyre AN;Staron M;Liu X;Amezquita R;Tsui YC;Cui G;Micevic G;Perales JC;Kleinstein SH;Abel ED;Insogna KL;Feske S;Locasale JW;Bosenberg MW;Rathmell JC;Kaech SM
通讯作者：
Kaech SM