T cell circuits that sense antigen density with an ultrasensitive threshold.
T cell circuits that sense antigen density with an ultrasensitive threshold.
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DOI：
10.1126/science.abc1855
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发表时间：
2021-03-12
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Lim WA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hernandez-Lopez RA;Yu W;Cabral KA;Creasey OA;Lopez Pazmino MDP;Tonai Y;De Guzman A;Mäkelä A;Saksela K;Gartner ZJ;Lim WA
过表达的肿瘤相关抗原[例如，表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER 2）]是治疗性T细胞的有吸引力的靶点，但是与表达低水平靶抗原的正常组织的毒性“肿瘤外”交叉反应可以与嵌合抗原受体（CAR）-T细胞一起发生。受自然超灵敏反应电路的启发，我们设计了一个两步正反馈电路，允许人类细胞毒性T细胞根据S形抗原密度阈值来区分目标。在该回路中，针对HER 2的低亲和力合成Notch受体控制针对HER 2的高亲和力CAR的表达。因此，增加HER 2密度对T细胞具有协同作用-它增加CAR表达和激活-导致S形反应。具有这种电路的T细胞在体外和体内都显示出表达正常量的HER 2的靶细胞和表达100倍HER 2的癌细胞之间的明显区分。
Overexpressed tumor-associated antigens [for example, epidermal growth factor receptor (EGFR) and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)] are attractive targets for therapeutic T cells, but toxic “off-tumor” cross-reaction with normal tissues that express low levels of target antigen can occur with chimeric antigen receptor (CAR)-T cells. Inspired by natural ultrasensitive response circuits, we engineered a two-step positive-feedback circuit that allows human cytotoxic T cells to discriminate targets on the basis of a sigmoidal antigen-density threshold. In this circuit, a low-affinity synthetic Notch receptor for HER2 controls the expression of a high-affinity CAR for HER2. Increasing HER2 density thus has cooperative effects on T cells–it increases both CAR expression and activation–leading to a sigmoidal response. T cells with this circuit show sharp discrimination between target cells expressing normal amounts of HER2 and cancer cells expressing 100 times as much HER2, both in vitro and in vivo.
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影响因子：
5.3
作者：
Lehmann, Andreas;Wixted, Josephine H. F.;Robinson, Matthew K.
通讯作者：
Robinson, Matthew K.
DOI：
10.1007/s00262-017-2034-7
发表时间：
2017-11
期刊：
Cancer immunology, immunotherapy : CII
影响因子：
--
作者：
Thistlethwaite FC;Gilham DE;Guest RD;Rothwell DG;Pillai M;Burt DJ;Byatte AJ;Kirillova N;Valle JW;Sharma SK;Chester KA;Westwood NB;Halford SER;Nabarro S;Wan S;Austin E;Hawkins RE
通讯作者：
Hawkins RE
DOI：
10.1056/nejmoa1707447
发表时间：
2017-12-28
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Neelapu SS;Locke FL;Bartlett NL;Lekakis LJ;Miklos DB;Jacobson CA;Braunschweig I;Oluwole OO;Siddiqi T;Lin Y;Timmerman JM;Stiff PJ;Friedberg JW;Flinn IW;Goy A;Hill BT;Smith MR;Deol A;Farooq U;McSweeney P;Munoz J;Avivi I;Castro JE;Westin JR;Chavez JC;Ghobadi A;Komanduri KV;Levy R;Jacobsen ED;Witzig TE;Reagan P;Bot A;Rossi J;Navale L;Jiang Y;Aycock J;Elias M;Chang D;Wiezorek J;Go WY
通讯作者：
Go WY
影响因子：
13.8
作者：
Ferrell, James E., Jr.;Ha, Sang Hoon
通讯作者：
Ha, Sang Hoon
DOI：
10.1073/pnas.0408507102
发表时间：
2005-03-08
影响因子：
11.1
作者：
Hooshangi, S;Thiberge, S;Weiss, R
通讯作者：
Weiss, R