Interaction between HIV-1 Tat and DNA-PKcs modulates HIV transcription and class switch recombination.
Interaction between HIV-1 Tat and DNA-PKcs modulates HIV transcription and class switch recombination.
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HIV-I Tat 和 DNA-PKcs 之间的相互作用调节 HIV 转录和类别转换重组
DOI：
10.7150/ijbs.10366
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发表时间：
2014
影响因子：
9.2
通讯作者：
Zhou PK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang SM;Zhang H;Yang TY;Ying TY;Yang PX;Liu XD;Tang SJ;Zhou PK
HIV-1Tat以多种宿主细胞蛋白为靶点，促进病毒转录，并通过诱导淋巴细胞凋亡来扰乱宿主细胞免疫，但它是否影响体液免疫尚不清楚。在此之前，我们的研究小组证明TAT抑制DNA-PKcs的表达，DNA-PKcs是DNA双链断裂修复、免疫球蛋白类开关重组(CSR)和V(D)J重组的非同源末端连接途径(NHEJ)的关键组成部分，并使细胞对电离辐射敏感。在这项研究中，我们证明了HIV-1Tat通过直接与核心启动子序列结合来下调DNA-PKcs的表达。此外，TAT以剂量依赖和DNA非依赖的方式与DNA-PKcs相互作用并激活其活性。此外，TAT在低浓度(≤4微克/毫升)时抑制类开关重组，而在高浓度(≥8微克/毫升)时刺激类开关重组。另一方面，低蛋白水平和高活性的DNA-PKcs促进HIV-1转录，而高蛋白水平和低活性抑制HIV-1转录。免疫共沉淀结果表明，DNA-PKcs通过直接与CDK9和TAT相互作用形成由Cyclin T1、CDK9和Tat组成的大分子复合体，而不与Cyclin T1相互作用。综上所述，我们的结果为TAT通过转录抑制和DNA-PKcs的激活来调节宿主体液免疫提供了新的线索。我们还提出了针对DNA-PKcs的抑制剂和干预可能抑制艾滋病患者HIV-1转录的可能性。
HIV-1 tat targets a variety of host cell proteins to facilitate viral transcription and disrupts host cellular immunity by inducing lymphocyte apoptosis, but whether it influences humoral immunity remains unclear. Previously, our group demonstrated that tat depresses expression of DNA-PKcs, a critical component of the non-homologous end joining pathway (NHEJ) of DNA double-strand breaks repair, immunoglobulin class switch recombination (CSR) and V(D)J recombination, and sensitizes cells to ionizing radiation. In this study, we demonstrated that HIV-1 Tat down-regulates DNA-PKcs expression by directly binding to the core promoter sequence. In addition, Tat interacts with and activates the kinase activity of DNA-PKcs in a dose-dependent and DNA independent manner. Furthermore, Tat inhibits class switch recombination (CSR) at low concentrations (≤4 µg/ml) and stimulates CSR at high concentrations (≥8 µg/ml). On the other hand, low protein level and high kinase activity of DNA-PKcs promotes HIV-1 transcription, while high protein level and low kinase activity inhibit HIV-1 transcription. Co-immunoprecipitation results revealed that DNA-PKcs forms a large complex comprised of Cyclin T1, CDK9 and Tat via direct interacting with CDK9 and Tat but not Cyclin T1. Taken together, our results provide new clues that Tat regulates host humoral immunity via both transcriptional depression and kinase activation of DNA-PKcs. We also raise the possibility that inhibitors and interventions directed towards DNA-PKcs may inhibit HIV-1 transcription in AIDS patients.
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DOI：
10.1084/jem.20001871
发表时间：
2002-12-02
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Bosma GC;Kim J;Urich T;Fath DM;Cotticelli MG;Ruetsch NR;Radic MZ;Bosma MJ
通讯作者：
Bosma MJ
影响因子：
4.8
作者：
Jin, SF;Kharbanda, S;Weaver, DT
通讯作者：
Weaver, DT
影响因子：
5.3
作者：
El Kharroubi, A;Piras, G;Martin, MA
通讯作者：
Martin, MA
DOI：
10.1073/pnas.1308673110
发表时间：
2013-08-13
影响因子：
11.1
作者：
Johnson, Tory P.;Patel, Karan;Nath, Avindra
通讯作者：
Nath, Avindra
DOI：
10.1073/pnas.95.2.525
发表时间：
1998-01-20
影响因子：
11.1
作者：
Hammarsten, O;Chu, G
通讯作者：
Chu, G