Discovery of the first N-hydroxycinnamamide-based histone deacetylase 1/3 dual inhibitors with potent oral antitumor activity.
Discovery of the first N-hydroxycinnamamide-based histone deacetylase 1/3 dual inhibitors with potent oral antitumor activity.
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发现第一个基于 N-羟基肉桂酰胺的组蛋白脱乙酰酶 1/3 双重抑制剂，具有有效的口服抗肿瘤活性
DOI：
10.1021/jm401877m
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发表时间：
2014-04-24
影响因子：
7.3
通讯作者：
Xu W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li X;Inks ES;Li X;Hou J;Chou CJ;Zhang J;Jiang Y;Zhang Y;Xu W
在我们前期的研究中，我们设计并合成了一系列新型的基于N-羟基肉桂酰胺的HDAC抑制剂（HDACIs），其中代表性化合物14a表现出良好的HDAC抑制和抗肿瘤活性。在当前的研究中，我们报告了一种更有效的基于 N-羟基肉桂酰胺的 HDACIs 的开发，使用 14a 作为先导化合物，其中化合物 11r 抑制 HDAC1、HDAC2、HDAC3 的 IC50 值为 11.8、498.1、3.9、2000.8、5700.4、308.2 和 900.4 nM。 HDAC8、HDAC4、HDAC6 和 HDAC11，具有双 HDAC1/3 选择性。化合物11e、11r、11w和11y在多种肿瘤细胞系中表现出优异的生长抑制作用。 U937 异种移植模型中的体内抗肿瘤测定确定化合物 11r 是一种有效的口服活性 HDACI。据我们所知，这项工作是第一份基于口服活性 N-羟基肉桂酰胺的 HDACIs 的报告，具有双重 HDAC1/3 选择性。
In our previous study, we designed and synthesized a novel series of N-hydroxycinnamamide-based HDAC inhibitors (HDACIs), among which the representative compound 14a exhibited promising HDACs inhibition and antitumor activity. In this current study, we report the development of a more potent class of N-hydroxycinnamamide-based HDACIs, using 14a as lead, among which, compound 11r gave IC50 values of 11.8, 498.1, 3.9, 2000.8, 5700.4, 308.2, and 900.4 nM for the inhibition of HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8, HDAC4, HDAC6, and HDAC11, exhibiting dual HDAC1/3 selectivity. Compounds 11e, 11r, 11w, and 11y showed excellent growth inhibition in multiple tumor cell lines. In vivo antitumor assay in U937 xenograft model identified compound 11r as a potent, orally active HDACI. To the best of our knowledge, this work constitutes the first report of oral active N-hydroxycinnamamide-based HDACIs with dual HDAC1/3 selectivity.
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