Chemoenzymatic Assembly of Isotopically Labeled Folates.
Chemoenzymatic Assembly of Isotopically Labeled Folates.
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同位素标记叶酸的化学酶组装。
DOI：
10.1021/jacs.7b06358
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发表时间：
2017
影响因子：
15
通讯作者：
Angelastro A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Angelastro A
含蝶呤的天然产物在生命中具有多种功能，但目前还没有一种有效、简便的体外合成方法。在这里，我们报告了一个化学酶促14步，一锅合成，可用于生产13 C-和15 N-标记的二氢叶酸（H2 F）从葡萄糖，鸟嘌呤，和对氨基苯甲酰-L-谷氨酸。这种合成方法与以前生产H2 F的方法不同，因为每个步骤的平均产率>91%，并且它只需要一个纯化步骤。一锅反应的使用使我们能够克服合成过程中各个步骤的潜在问题。标记的二氢叶酸的可用性允许测量重原子同位素效应的药物靶二氢叶酸还原酶催化的反应，并建立质子化在N5的H2 F和氢化物转移到C6发生在一个逐步的机制。这种化学酶促蝶呤合成可应用于其他叶酸和一系列其他天然化合物的有效生产，在营养，医学和细胞生物学研究中具有应用。
Pterin-containing natural products have diverse functions in life, but an efficient and easy scheme for their in vitro synthesis is not available. Here we report a chemoenzymatic 14-step, one-pot synthesis that can be used to generate13C- and15N-labeled dihydrofolates (H2F) from glucose, guanine, andp-aminobenzoyl-l-glutamic acid. This synthesis stands out from previous approaches to produce H2F in that the average yield of each step is >91% and it requires only a single purification step. The use of a one-pot reaction allowed us to overcome potential problems with individual steps during the synthesis. The availability of labeled dihydrofolates allowed the measurement of heavy-atom isotope effects for the reaction catalyzed by the drug target dihydrofolate reductase and established that protonation at N5 of H2F and hydride transfer to C6 occur in a stepwise mechanism. This chemoenzymatic pterin synthesis can be applied to the efficient production of other folates and a range of other natural compounds with applications in nutritional, medical, and cell-biological research.
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