Sp1/NFkappaB/HDAC/miR-29b regulatory network in KIT-driven myeloid leukemia.
Sp1/NFkappaB/HDAC/miR-29b regulatory network in KIT-driven myeloid leukemia.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2010.03.008
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发表时间：
2010-04-13
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Marcucci G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu S;Wu LC;Pang J;Santhanam R;Schwind S;Wu YZ;Hickey CJ;Yu J;Becker H;Maharry K;Radmacher MD;Li C;Whitman SP;Mishra A;Stauffer N;Eiring AM;Briesewitz R;Baiocchi RA;Chan KK;Paschka P;Caligiuri MA;Byrd JC;Croce CM;Bloomfield CD;Perrotti D;Garzon R;Marcucci G
与急性髓性白血病（AML）亚群中发生的KIT功能获得性突变相关的KIT过表达的生物学和临床意义（即，核心结合因子AML）未知。在这里，我们发现KIT突变导致MYC依赖性miR-29 b抑制和KIT驱动的白血病中miR-29 b靶点Sp1水平增加。Sp1通过参与进一步抑制miR-29 B转录的NFκB/HDAC复合物来增强其自身的表达。然后上调的Sp1结合NFκB并反式激活KIT。因此，激活的KIT最终诱导其自身的转录。我们的研究结果提供了证据表明，Sp1/NFκB/HDAC/miR-29 b依赖性KIT过表达的机制有助于白血病的生长，并且可以通过药物破坏Sp1/NFκB/HDAC复合物或合成miR-29 B治疗KIT驱动的AML来成功靶向。
The biologic and clinical significance of KIT overexpression that associates with KIT gain-of- function mutations occurring in subsets of acute myeloid leukemia (AML) (i.e., core binding factor AML) is unknown. Here, we show that KIT mutations lead to MYC-dependent miR-29b repression and increased levels of the miR-29b target Sp1 in KIT-driven leukemia. Sp1 enhances its own expression by participating in a NFκB/HDAC complex that further represses miR-29b transcription. Upregulated Sp1 then binds NFκB and transactivates KIT. Therefore, activated KIT ultimately induces its own transcription. Our results provide evidence that the mechanisms of Sp1/NFκB/HDAC/miR-29b-dependent KIT overexpression contribute to leukemia growth and can be successfully targeted by pharmacological disruption of the Sp1/NFκB/HDAC complex or synthetic miR-29b treatment in KIT-driven AML.
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DOI：
10.1073/pnas.0812413106
发表时间：
2009-02-03
影响因子：
11.1
作者：
Gajiwala, Ketan S.;Wu, Joe C.;Demetri, George D.
通讯作者：
Demetri, George D.
DOI：
10.1073/pnas.2133048100
发表时间：
2003-10-14
影响因子：
11.1
作者：
Hong, JW;Allen, CE;Wu, LC
通讯作者：
Wu, LC
影响因子：
4.5
作者：
Quinn, David I.;Nemunaitis, John;Dudov, Assen
通讯作者：
Dudov, Assen
影响因子：
5.3
作者：
Kozlowski, M;Larose, L;Siminovitch, KA
通讯作者：
Siminovitch, KA
影响因子：
56.9
作者：
PAGANO, M;TAM, SW;ROLFE, M
通讯作者：
ROLFE, M