Phosphoinositide 3-kinase p110beta activity: key role in metabolism and mammary gland cancer but not development.
Phosphoinositide 3-kinase p110beta activity: key role in metabolism and mammary gland cancer but not development.
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DOI：
10.1126/scisignal.1161577
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发表时间：
2008-09-09
影响因子：
7.3
通讯作者：
Hirsch E
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ciraolo E;Iezzi M;Marone R;Marengo S;Curcio C;Costa C;Azzolino O;Gonella C;Rubinetto C;Wu H;Dastrù W;Martin EL;Silengo L;Altruda F;Turco E;Lanzetti L;Musiani P;Rückle T;Rommel C;Backer JM;Forni G;Wymann MP;Hirsch E
磷脂酰肌醇3-激酶（PI 3 K）途径对代谢和细胞生长起着至关重要的控制作用。虽然已知不同的PI 3 K催化亚基发挥不同的作用，但p110β（PIK 3CB基因的产物）的特异性体内功能尚不清楚。在这里，我们表明，小鼠突变体表达催化失活的PIK 3CBK 805 R突变体存活到成年，但表现出生长迟缓，并随着年龄的增长发展轻度胰岛素抵抗。p110β功能的药理学和遗传学分析显示，p110β催化活性是异源三聚体鸟嘌呤核苷酸结合（G蛋白）偶联受体下游PI 3 K信号传导以及维持长期胰岛素信号传导所必需的。此外，PIK 3CBK 805 R小鼠在ERBB 2驱动的肿瘤发展模型中受到保护。这些发现表明p110β催化活性在糖尿病和癌症中具有意想不到的作用，为治疗干预开辟了潜在的新途径。
The phosphoinositide 3-kinase (PI3K) pathway crucially controls metabolism and cell growth. Although different PI3K catalytic subunits are known to play distinct roles, the specific in vivo function of p110β (the product of the PIK3CB gene) is not clear. Here, we show that mouse mutants expressing a catalytically inactive PIK3CBK805R mutant survived to adulthood but showed growth retardation and developed mild insulin resistance with age. Pharmacological and genetic analyses of p110β function revealed that p110β catalytic activity is required for PI3K signaling downstream of heterotrimeric guanine nucleotide-binding (G protein)-coupled receptors as well as to sustain long term insulin signaling. In addition, PIK3CBK805R mice were protected in a model of ERBB2-driven tumor development. These findings indicate an unexpected role for p110β catalytic activity in diabetes and cancer, opening potential new avenues for therapeutic intervention.
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