Intratumoral IL-12 combined with CTLA-4 blockade elicits T cell-mediated glioma rejection.
Intratumoral IL-12 combined with CTLA-4 blockade elicits T cell-mediated glioma rejection.
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DOI：
10.1084/jem.20130678
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发表时间：
2013-12-16
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Becher B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Vom Berg J;Vrohlings M;Haller S;Haimovici A;Kulig P;Sledzinska A;Weller M;Becher B
T细胞是局部应用IL-12和阻断CTLA-4诱导的胶质瘤排斥反应的重要效应细胞。胶质母细胞瘤(GBs)是最具侵袭性的原发脑癌，几乎无法治愈。调节性T(T Reg)细胞在GBs中的聚集被认为是导致抗肿瘤免疫受抑的原因之一。使用GB的同基因小鼠模型，我们测试了细胞因子的局部传递是否可以使免疫抑制的GB微环境有利于抗肿瘤免疫反应。IL-12而不是IL-23逆转了GB诱导的免疫抑制并导致肿瘤清除。与皮肤癌或肺癌模型相比，IL-12介导的胶质瘤排斥反应是T细胞依赖性的，并引发了强大的免疫记忆。为了将这些发现转化为与临床相关的环境，我们在开始治疗之前考虑了GB进展。结合瘤内应用IL-12和全身阻断T细胞上的共抑制受体CTLA-4，即使在疾病晚期，用IL-12或CTLA-4阻断单一疗法失败时，肿瘤也能被根除。IL-12和CTLA-4联合阻断主要作用于CD4+细胞，导致FoxP3+T细胞急剧减少，效应性T细胞增加。我们的数据提供了令人信服的临床前发现，保证了快速转化为GB的临床试验，并代表了一种有希望的方法，以提高CTLA-4阻断在实体瘤中的应答率。
T cells are crucial effectors of glioma rejection induced by local IL-12 application and CTLA-4 blockade. Glioblastomas (GBs) are the most aggressive form of primary brain cancer and virtually incurable. Accumulation of regulatory T (T reg) cells in GBs is thought to contribute to the dampening of antitumor immunity. Using a syngeneic mouse model for GB, we tested whether local delivery of cytokines could render the immunosuppressive GB microenvironment conducive to an antitumor immune response. IL-12 but not IL-23 reversed GB-induced immunosuppression and led to tumor clearance. In contrast to models of skin or lung cancer, IL-12–mediated glioma rejection was T cell dependent and elicited potent immunological memory. To translate these findings into a clinically relevant setting, we allowed for GB progression before initiating therapy. Combined intratumoral IL-12 application with systemic blockade of the co-inhibitory receptor CTLA-4 on T cells led to tumor eradication even at advanced disease stages where monotherapy with either IL-12 or CTLA-4 blockade failed. The combination of IL-12 and CTLA-4 blockade acts predominantly on CD4+ cells, causing a drastic decrease in FoxP3+ T reg cells and an increase in effector T (T eff) cells. Our data provide compelling preclinical findings warranting swift translation into clinical trials in GB and represent a promising approach to increase response rates of CTLA-4 blockade in solid tumors.
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DOI：
10.1097/cji.0b013e3182562d59
发表时间：
2012-06
期刊：
Journal of immunotherapy (Hagerstown, Md. : 1997)
影响因子：
--
作者：
Agarwalla P;Barnard Z;Fecci P;Dranoff G;Curry WT Jr
通讯作者：
Curry WT Jr
DOI：
10.1056/nejmoa1003466
发表时间：
2010-08-19
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Hodi FS;O'Day SJ;McDermott DF;Weber RW;Sosman JA;Haanen JB;Gonzalez R;Robert C;Schadendorf D;Hassel JC;Akerley W;van den Eertwegh AJ;Lutzky J;Lorigan P;Vaubel JM;Linette GP;Hogg D;Ottensmeier CH;Lebbé C;Peschel C;Quirt I;Clark JI;Wolchok JD;Weber JS;Tian J;Yellin MJ;Nichol GM;Hoos A;Urba WJ
通讯作者：
Urba WJ
DOI：
10.4049/jimmunol.1003965
发表时间：
2011-12-15
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
Gordy LE;Bezbradica JS;Flyak AI;Spencer CT;Dunkle A;Sun J;Stanic AK;Boothby MR;He YW;Zhao Z;Van Kaer L;Joyce S
通讯作者：
Joyce S
影响因子：
4.4
作者：
Lo, CH;Lee, SC;Tao, MH
通讯作者：
Tao, MH
DOI：
10.1084/jem.20130579
发表时间：
2013-08-26
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Simpson TR;Li F;Montalvo-Ortiz W;Sepulveda MA;Bergerhoff K;Arce F;Roddie C;Henry JY;Yagita H;Wolchok JD;Peggs KS;Ravetch JV;Allison JP;Quezada SA
通讯作者：
Quezada SA