Dual methylation and hydroxymethylation study of alcohol use disorder.
Dual methylation and hydroxymethylation study of alcohol use disorder.
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DOI：
10.1111/adb.13114
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发表时间：
2022-03
影响因子：
3.4
通讯作者：
van den Oord EJCG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Clark SL;Chan RF;Zhao M;Xie LY;Copeland WE;Penninx BWJH;Aberg KA;van den Oord EJCG
采用综合、多组织设计，我们试图表征与酒精使用障碍（AUD）相关的血液和大脑中甲基化和羟甲基化的变化。首先，我们使用表观基因组反褶积在1132份血液样本的粒细胞/ t细胞/ b细胞/单核细胞亚群中进行细胞类型特异性甲基组关联研究。然后在50个人类死后大脑样本中检查血液结果是否与aud相关的甲基化和羟甲基化关联重叠。后续分析调查了重叠发现是否介导了相同脑样本中aud相关的转录变化。最后，我们在412个人的独立样本中重复了我们的血液发现，并旨在利用我们的结果重复已发表的酒精甲基化发现。血液中的细胞类型特异性分析鉴定了单核细胞和t细胞中甲基组的显著相关性。单核细胞结果显示，大脑中与aud相关的甲基化和羟甲基化显著富集。在相同的大脑样本中，特定位点的羟甲基化介导了aud相关的转录。作为迄今为止最全面的AUD甲基化研究的一部分，这项工作涉及首次在血液中进行的AUD细胞型特异性甲基化研究，确定并复制了DLGAP1中可能是AUD血液生物标志物的发现。在这项首次考虑羟甲基化在AUD中的作用的研究中，我们发现了与AUD相关的认知缺陷的新机制的证据。我们的研究结果为AUD研究提供了有希望的新途径。
Using an integrative, multi-tissue design we sought to characterize methylation and hydroxymethylation changes in blood and brain associated with alcohol use disorder (AUD). First, we used epigenomic deconvolution to perform cell-type specific methylome-wide association studies within subpopulations of granulocytes/T-cells/B-cells/monocytes in 1,132 blood samples. Blood findings were then examined for overlap with AUD-related associations with methylation and hydroxymethylation in 50 human post-mortem brain samples. Follow-up analyses investigated if overlapping findings mediated AUD-associated transcription changes in the same brain samples. Lastly, we replicated our blood findings in an independent sample of 412 individuals and aimed to replicate published alcohol methylation findings using our results. Cell-type specific analyses in blood identified methylome-wide significant associations in monocytes and T-cells. The monocyte findings were significantly enriched for AUD-related methylation and hydroxymethylation in brain. Hydroxymethylation in specific sites mediated AUD-associated transcription in the same brain samples. As part of the most comprehensive methylation study of AUD to date, this work involved the first cell-type specific methylation study of AUD conducted in blood, identifying and replicating a finding in DLGAP1 that may be a blood-based biomarker of AUD. In this first study to consider the role of hydroxymethylation in AUD, we found evidence for a novel mechanism for cognitive deficits associated with AUD. Our results suggest promising new avenues for AUD research.
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