Temporal Expression of Bim Limits the Development of Agonist-Selected Thymocytes and Skews Their TCRβ Repertoire.
Temporal Expression of Bim Limits the Development of Agonist-Selected Thymocytes and Skews Their TCRβ Repertoire.
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BIM的时间表达限制了激动剂选择的胸腺细胞的发展，并偏向其TCRβ曲目。
DOI：
10.4049/jimmunol.1601200
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发表时间：
2017-01-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Hildeman DA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li KP;Fähnrich A;Roy E;Cuda CM;Grimes HL;Perlman HR;Kalies K;Hildeman DA
CD 8 αα TCRαβ+肠上皮内淋巴细胞在促进肠内稳态中起关键作用，尽管控制其发育和外周稳态的机制尚不清楚。在这项研究中，我们研究了Bim在CD 8 αα前体细胞的胸腺选择和这些细胞在外周的命运中的时空作用。我们发现，在胸腺发育的早期/皮质，而不是晚期/髓质，Bim的T细胞特异性表达控制了CD 8 αα前体的激动剂选择，并限制了它们的私人TCRβ库。在此过程中，激动剂选择的双阳性细胞失去CD 4/8辅助受体表达，并伪装成胸腺细胞中的双阴性（DN）TCRαβ。尽管这些DN胸腺细胞在OP 9-DL 1培养后不能再表达辅助受体，但它们最终成熟并在脾脏中积累，其中TCR和IL-15/STAT 5信号传导促进它们转化为CD 8 αα细胞并表达肠道归巢受体。脾DN细胞的连续转移在肠道中产生CD 8 αα细胞，在体内建立它们的前体关系。有趣的是，Bim并不限制IL-15驱动的CD 8 αα细胞成熟，这对肠道稳态至关重要。因此，我们发现Bim在限制CD 8 αα前体及其TCRβ库的胸腺激动剂选择中具有时间和组织特异性作用，但在维持肠道中的CD 8 αα上皮内淋巴细胞中没有作用。
CD8αα TCRαβ+ intestinal intraepithelial lymphocytes play a critical role in promoting intestinal homeostasis, although mechanisms controlling their development and peripheral homeostasis remain unclear. In this study, we examined the spatiotemporal role of Bim in the thymic selection of CD8αα precursors and the fate of these cells in the periphery. We found that T cell–specific expression of Bim during early/cortical, but not late/medullary, thymic development controls the agonist selection of CD8αα precursors and limits their private TCRβ repertoire. During this process, agonist-selected double-positive cells lose CD4/8 coreceptor expression and masquerade as double-negative (DN) TCRαβhi thymocytes. Although these DN thymocytes fail to re-express coreceptors after OP9-DL1 culture, they eventually mature and accumulate in the spleen where TCR and IL-15/STAT5 signaling promotes their conversion to CD8αα cells and their expression of gut-homing receptors. Adoptive transfer of splenic DN cells gives rise to CD8αα cells in the gut, establishing their precursor relationship in vivo. Interestingly, Bim does not restrict the IL-15–driven maturation of CD8αα cells that is critical for intestinal homeostasis. Thus, we found a temporal and tissue-specific role for Bim in limiting thymic agonist selection of CD8αα precursors and their TCRβ repertoire, but not in the maintenance of CD8αα intraepithelial lymphocytes in the intestine.
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