Real-time redox measurements during endoplasmic reticulum stress reveal interlinked protein folding functions.
Real-time redox measurements during endoplasmic reticulum stress reveal interlinked protein folding functions.
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DOI：
10.1016/j.cell.2008.10.011
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发表时间：
2008-11-28
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Papa FR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Merksamer PI;Trusina A;Papa FR
内质网 (ER) 中蛋白质折叠的破坏会导致未折叠蛋白质积累，从而触发未折叠蛋白质反应 (UPR)。 UPR 输出反过来会减少 ER 未折叠蛋白，从而关闭负反馈循环。然而，由于无法直接测量体内未折叠蛋白的浓度，因此每当 UPR 活跃时，细胞通常被描述为经历“内质网应激”。由于内质网氧化还原电位针对氧化蛋白质折叠进行了优化，因此我们推断可测量的氧化还原变化应该伴随着未折叠蛋白质的积累。为了测试这个概念，我们使用荧光蛋白报告基因来动态测量单细胞中的 ER 氧化还原状态和 UPR 活性。使用这些工具，我们表明，当 UPR 施加的稳态控制丧失时，不同的实验和生理压力源会损害 ER 蛋白氧化。通过遗传分析，我们发现了同基因细胞群中的氧化还原异质性，并揭示了 ER 蛋白折叠、修饰和质量控制系统之间的功能互连。
Disruption of protein folding in the endoplasmic reticulum (ER) causes unfolded proteins to accumulate, triggering the unfolded protein response (UPR). UPR outputs in turn decrease ER unfolded proteins to close a negative feedback loop. However, because it is infeasible to directly measure the concentration of unfolded proteins in vivo, cells are generically described as experiencing “ER stress” whenever the UPR is active. Because ER redox potential is optimized for oxidative protein folding, we reasoned that measureable redox changes should accompany unfolded protein accumulation. To test this concept, we employed fluorescent protein reporters to dynamically measure ER redox status and UPR activity in single cells. Using these tools, we show that diverse stressors, both experimental and physiological, compromise ER protein oxidation when UPR-imposed homeostatic control is lost. Using genetic analysis we uncovered redox heterogeneities in isogenic cell populations, and revealed functional interlinks between ER protein folding, modification, and quality control systems.
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