Variation of Two Primate Lineage-Specific Residues in Human SAMHD1 Confers Resistance to N Terminus-Targeted SIV Vpx Proteins
Variation of Two Primate Lineage-Specific Residues in Human SAMHD1 Confers Resistance to N Terminus-Targeted SIV Vpx Proteins
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DOI：
10.1128/jvi.02866-13
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发表时间：
2013-10
影响因子：
5.4
通讯作者：
Wei Wei-Wei;Haoran Guo;Q. Gao;R. Markham;Xiao-Fang Yu
中科院分区：
文献类型：
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作者：
Wei Wei-Wei;Haoran Guo;Q. Gao;R. Markham;Xiao-Fang Yu
摘要 无菌 α 基序和含 HD 结构域的蛋白 1 (SAMHD1) 限制人类免疫缺陷病毒 1 型 (HIV-1) 在骨髓细胞中的感染，但会被某些类别的猿猴免疫缺陷病毒 (SIV) Vpx 蛋白灭活。 Vpx 蛋白招募 DCAF1-CRL4 E3 泛素连接酶来触发物种特异性 SAMHD1 降解。 SIV Vpx 介导的灵长类 SAMHD1 降解的决定因素已被映射到其 C 末端。在这项研究中，我们发现人类 SAMHD1 的 N 末端是 Vpx 介导的抑制的主要物种特异性决定因素。 SIVmnd2 和 SIVrcm Vpx 蛋白识别恒河猴的 N 末端，但不识别人类的 SAMHD1。我们还证明，人和恒河猴 SAMHD1 蛋白之间两个灵长类谱系特异性残基的变异决定了对 SIVmnd2 和 SIVrcm Vpx 蛋白的抗性。这些残基（Cys15 和 Ser52）在旧世界猴的不同谱系中依次突变为 Phe。因此，能够识别含有 Phe15 和 Phe52 的 SAMHD1 的 SIVmnd2 和 SIVrcm Vpx 蛋白不能使含有 Cys15 和 Ser52 的人 SAMHD1 失活。相比之下，靶向 SAMHD1 分子 C 末端的 SIVmac Vpx 可以使具有不同 C 末端序列的各种灵长类 SAMHD1 分子失活。 C 末端靶向的 SIVmac Vpx 和 N 末端靶向的 SIVrcm Vpx 都需要 DCAF1 来诱导 SAMHD1 降解。 SIV Vpx 在不同灵长类物种之间限制 SAMHD1 的能力是这些物种之间 SAMHD1 进化模式的体现。
ABSTRACT Sterile alpha motif and HD domain-containing protein 1 (SAMHD1) restricts human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection in myeloid cells but is inactivated by certain classes of simian immunodeficiency virus (SIV) Vpx proteins. Vpx proteins recruit the DCAF1-CRL4 E3 ubiquitin ligase to trigger species-specific SAMHD1 degradation. Determinants of SIV Vpx-mediated primate SAMHD1 degradation have been mapped to its C terminus. In this study, we have identified the N terminus of human SAMHD1 as a major species-specific determinant of Vpx-mediated suppression. The SIVmnd2 and SIVrcm Vpx proteins recognize the N terminus of rhesus, but not human, SAMHD1. We have also demonstrated that variation of two primate lineage-specific residues between human and rhesus SAMHD1 proteins determine resistance to SIVmnd2 and SIVrcm Vpx proteins. These residues (Cys15 and Ser52) are sequentially mutated to Phe in different lineages of Old World monkeys. Consequently, SIVmnd2 and SIVrcm Vpx proteins that could recognize Phe15- and Phe52-containing SAMHD1 could not inactivate human SAMHD1, which contains Cys15 and Ser52. In contrast, SIVmac Vpx, which targets the C terminus of SAMHD1 molecules, could inactivate various primate SAMHD1 molecules with divergent C-terminal sequences. Both C terminus-targeted SIVmac Vpx and N terminus-targeted SIVrcm Vpx require DCAF1 for the induction of SAMHD1 degradation. The ability of SIV Vpx to restrict SAMHD1 among different primate species is a manifestation of the SAMHD1 evolutionary pattern among those species.