TGFbeta modulates PTEN expression independently of SMAD signaling for growth proliferation in colon cancer cells.
TGFbeta modulates PTEN expression independently of SMAD signaling for growth proliferation in colon cancer cells.
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DOI：
10.4161/cbt.7.10.6665
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发表时间：
2008-10
影响因子：
3.6
通讯作者：
Carethers JM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chow JY;Cabral JA;Chang J;Carethers JM
转化生长因子-β (TGFβ) 从肿瘤抑制因子转变为肿瘤促进因子的信号通路尚未得到很好的表征。 TGFβ 利用细胞内 SMAD 介导生长抑制；然而，当 SMAD 信号传导被消除时，TGFβ 诱导的增殖途径可能会变得更加明显。在这里，我们利用 SMAD4 缺失的结肠癌细胞确定了 TGFβ 对肿瘤抑制因子 PTEN 的调节。 TGFβ 下调 PTEN mRNA，同时诱导生长增殖。 TGFβ还诱导SMAD2和SMAD3核转位，但仅在没有SMAD4的情况下触发SMAD2特异性转录活性。 SMAD2 与 DN-SMAD2 的干扰增强了 TGFβ 诱导的细胞增殖，但 TGFβ 下调 PTEN 表达的作用不受影响。 TGFβ 增加 PI3K 酪氨酸磷酸化，通过药理学或 DN-p85 转染抑制 PI3K 可逆转 TGFβ 诱导的 PTEN 抑制和 TGFβ 诱导的细胞增殖。因此，TGFβ 激活 PI3K 下调 PTEN，从而增强细胞增殖，且不依赖 SMAD 蛋白。
Signaling pathways enabling transforming growth factor-beta (TGFβ)’s conversion from a tumor suppressor to a tumor promoter are not well characterized. TGFβ utilizes intracellular SMADs to mediate growth suppression; however, TGFβ-induced proliferative pathways may become more apparent when SMAD signaling is abrogated. Here, we determined regulation of the tumor suppressor PTEN by TGFβ utilizing SMAD4-null colon cancer cells. TGFβ downregulated PTEN mRNA and simultaneously induced growth proliferation. TGFβ also induced both SMAD2 and SMAD3 nuclear translocation, but only triggered SMAD2-specific transcriptional activity in the absence of SMAD4. Interference of SMAD2 with DN-SMAD2 enhanced TGFβ-induced cell proliferation, but downregulation of PTEN expression by TGFβ was unaffected. TGFβ increased PI3K tyrosine phosphorylation, and inhibition of PI3K pharmacologically or by DN-p85 transfection reversed both TGFβ-induced PTEN suppression and TGFβ-induced cell proliferation. Thus, TGFβ activates PI3K to downregulate PTEN for enhancement of cell proliferation that is independent of SMAD proteins.
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