Base excision repair AP endonucleases and mismatch repair act together to induce checkpoint-mediated autophagy.
Base excision repair AP endonucleases and mismatch repair act together to induce checkpoint-mediated autophagy.
复制标题
DOI：
10.1038/ncomms3674
复制
发表时间：
2013
影响因子：
16.6
通讯作者：
Nilsen, Hilde
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
SenGupta, Tanima;Torgersen, Maria Lyngaas;Kassahun, Henok;Vellai, Tibor;Simonsen, Anne;Nilsen, Hilde
细胞对DNA损伤的反应涉及不同的DNA修复途径，如错配修复（MMR）和碱基切除修复（BER）。使用秀丽隐杆线虫作为模型系统，我们提出了DNA损伤和自噬激活的加工之间的机械联系的遗传和分子证据。在这里，我们表明，BER AP核酸内切酶APN-1和EXO-3的功能在相同的途径作为MMR，引发DNA导向的毒性反应5-氟尿嘧啶，一个支柱的系统辅助治疗实体癌。免疫组织化学分析表明，EXO-3产生MMR激活所需的DNA切口。通过该途径处理DNA损伤，其中需要BER和MMR酶，导致C.线虫和人类细胞。因此，我们的数据表明，MMR和AP内切核酸酶依赖的5-氟尿嘧啶诱导的DNA损伤的处理导致检查点激活和诱导自噬，其超活化有助于细胞死亡。 化疗药物5-氟尿嘧啶通过诱导DNA损伤引起细胞毒性。在这里，SenGupta等人使用C. elegans的研究表明，碱基切除修复和错配修复途径的组分在对5-氟尿嘧啶的反应中一起起作用，导致DNA损伤检查点的激活和自噬的诱导。
Cellular responses to DNA damage involve distinct DNA repair pathways, such as mismatch repair (MMR) and base excision repair (BER). Using Caenorhabditis elegans as a model system, we present genetic and molecular evidence of a mechanistic link between processing of DNA damage and activation of autophagy. Here we show that the BER AP endonucleases APN-1 and EXO-3 function in the same pathway as MMR, to elicit DNA-directed toxicity in response to 5-fluorouracil, a mainstay of systemic adjuvant treatment of solid cancers. Immunohistochemical analyses suggest that EXO-3 generates the DNA nicks required for MMR activation. Processing of DNA damage via this pathway, in which both BER and MMR enzymes are required, leads to induction of autophagy in C. elegans and human cells. Hence, our data show that MMR- and AP endonuclease-dependent processing of 5-fluorouracil-induced DNA damage leads to checkpoint activation and induction of autophagy, whose hyperactivation contributes to cell death. The chemotherapeutic drug 5-fluorouracil causes cell toxicity by inducing DNA lesions. Here, SenGupta et al. use C. elegans to show that components of the base excision repair and the mismatch repair pathways function together in the response to 5-fluorouracil, resulting in activation of the DNA damage checkpoint and induction of autophagy.
登录
查看更多内容
影响因子：
4.7
作者：
Andersen, S;Heine, T;Nilsen, H
通讯作者：
Nilsen, H
影响因子：
4.8
作者：
Chang, DK;Ricciardiello, L;Boland, CR
通讯作者：
Boland, CR
影响因子：
29.4
作者：
Fischer, Franziska;Baerenfaller, Katja;Jiricny, Josef
通讯作者：
Jiricny, Josef
影响因子：
3.3
作者：
Seiser, Robert M.;Sundberg, Alexandra E.;Lycan, Deborah E.
通讯作者：
Lycan, Deborah E.
影响因子：
3.8
作者：
Arczewska, Katarzyna D.;Baumeier, Christian;Nilsen, Hilde
通讯作者：
Nilsen, Hilde