The R1441C mutation alters the folding properties of the ROC domain of LRRK2.
The R1441C mutation alters the folding properties of the ROC domain of LRRK2.
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DOI：
10.1016/j.bbadis.2009.09.010
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发表时间：
2009-12
影响因子：
6.2
通讯作者：
Deng, Junpeng
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li, Yongchao;Dunn, Laura;Greggio, Elisa;Krumm, Brian;Jackson, Graham S.;Cookson, Mark R.;Lewis, Patrick A.;Deng, Junpeng
LRRK 2是一种250 kDa的多结构域蛋白，其突变导致家族性帕金森病。以前，我们已经证明，R1441 C突变在ROC域降低GTdR活性。在这里，我们表明，R1441 C改变ROC域的折叠特性，降低其热力学稳定性。与小GTP酶类似，不同鸟苷核苷酸的结合改变了ROC结构域的稳定性，这表明存在依赖于占据活性位点的GDP或GTP的构象改变。GTP/GDP结合状态也改变了ROC结构域的自我相互作用，加重了R1441 C突变对该属性的影响。这些数据表明了R1441 C突变可以降低LRRK 2的GTdR活性的机制，并强调了靶向ROC结构域的稳定性作为LRRK 2疾病治疗途径的可能性。
LRRK2 is a 250kDa multidomain protein, mutations in which cause familial Parkinson’s disease. Previously, we have demonstrated that the R1441C mutation in the ROC domain decreases GTPase activity. Here we show that the R1441C alters the folding properties of the ROC domain, lowering its thermodynamic stability. Similar to small GTPases, binding of different guanosine nucleotides alters the stability of the ROC domain, suggesting that there is an alteration in conformation dependent on GDP or GTP occupying the active site. GTP/GDP bound state also alters the self-interaction of the ROC domain, accentuating the impact of the R1441C mutation on this property. These data suggest a mechanism whereby the R1441C mutation can reduce the GTPase activity of LRRK2, and highlights the possibility of targeting the stability of the ROC domain as a therapeutic avenue in LRRK2 disease.
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影响因子：
4.8
作者：
Greggio, Elisa;Zambrano, Ibardo;Cookson, Mark R.
通讯作者：
Cookson, Mark R.
影响因子：
4.8
作者：
Korr, D;Toschi, L;Weiss, B
通讯作者：
Weiss, B
影响因子：
2.9
作者：
Ito, Genta;Okai, Takuro;Iwatsubo, Takeshi
通讯作者：
Iwatsubo, Takeshi
影响因子：
3.7
作者：
Guo, Luxuan;Gandhi, Payal N.;Chen, Shu G.
通讯作者：
Chen, Shu G.
DOI：
10.1073/pnas.0507360102
发表时间：
2005-11-15
影响因子：
11.1
作者：
West, AB;Moore, DJ;Dawson, TM
通讯作者：
Dawson, TM