PARP-1 inhibition increases mitochondrial metabolism through SIRT1 activation.
PARP-1 inhibition increases mitochondrial metabolism through SIRT1 activation.
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DOI：
10.1016/j.cmet.2011.03.004
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发表时间：
2011-04-06
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
Auwerx J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bai P;Cantó C;Oudart H;Brunyánszki A;Cen Y;Thomas C;Yamamoto H;Huber A;Kiss B;Houtkooper RH;Schoonjans K;Schreiber V;Sauve AA;Menissier-de Murcia J;Auwerx J
SIRT1通过控制一些酶和转录调节因子的乙酰化状态和活性来调节能量稳态。NAD+水平控制SIRT1活性的事实为设计通过增加NAD+可用性来激活SIRT1的新策略提供了假设基础。本研究表明，编码NAD+主要消耗酶的聚（adp -核糖）聚合酶-1 （PARP-1）基因的缺失增加了棕色脂肪组织和肌肉中NAD+的含量和SIRT1的活性。PARP-1 - / -小鼠表现出SIRT1激活的许多方面，如更高的线粒体含量、增加的能量消耗和对代谢性疾病的保护。此外，PARP在体外和体内的药理抑制作用增加了NAD+含量，SIRT1活性，增强了氧化代谢。这些数据表明PARP-1抑制如何通过调节SIRT1活性具有很强的代谢意义，这一特性不仅可用于代谢性疾病的治疗，也可用于癌症的治疗。
SIRT1 regulates energy homeostasis by controlling the acetylation status and activity of a number of enzymes and transcriptional regulators. The fact that NAD+ levels control SIRT1 activity confers a hypothetical basis for the design of new strategies to activate SIRT1 by increasing NAD+ availability. Here we show that the deletion of the poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) gene, encoding a major NAD+-consuming enzyme, increases NAD+ content and SIRT1 activity in brown adipose tissue and muscle. PARP-1−/− mice phenocopied many aspects of SIRT1 activation, such as a higher mitochondrial content, increased energy expenditure, and protection against metabolic disease. Also, the pharmacologic inhibition of PARP in vitro and in vivo increased NAD+ content, SIRT1 activity and enhanced oxidative metabolism. These data show how PARP-1 inhibition has strong metabolic implications through the modulation of SIRT1 activity, a property that not only could be useful in the management of metabolic diseases but also of cancer.
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