Selonsertib (GS-4997), an ASK1 inhibitor, antagonizes multidrug resistance in ABCB1- and ABCG2-overexpressing cancer cells.
Selonsertib (GS-4997), an ASK1 inhibitor, antagonizes multidrug resistance in ABCB1- and ABCG2-overexpressing cancer cells.
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Selonsertib (GS-4997) 是一种 ASK1 抑制剂，可拮抗 ABCB1 和 ABCG2 过表达癌细胞的多药耐药性。
DOI：
10.1016/j.canlet.2018.10.007
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发表时间：
2019-01
期刊：
影响因子：
9.7
通讯作者：
Chen ZS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ji N;Yang Y;Cai CY;Lei ZN;Wang JQ;Gupta P;Shukla S;Ambudkar SV;Kong D;Chen ZS
ATP结合盒（ABC）转运蛋白的过度表达是导致多药耐药（MDR）的重要机制之一。Selonsertib是一种丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，靶向凋亡信号调节激酶1（ASK 1），目前正处于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的III期临床试验中。在这项研究中，我们研究了selonsertib是否可以逆转ABC转运蛋白介导的MDR，包括ABCB 1，ABCG 2，ABCC 1和ABCC 10。结果显示，selonsertib可显著逆转ABCB 1和ABCG 2介导的MDR，但不能逆转ABCC 1或ABCC 10介导的MDR。机制研究表明，selonsertib的逆转作用与ABCB 1和ABCG 2转运蛋白的外排活性减弱有关，而不会降低蛋白水平或改变ABCB 1或ABCG 2的亚细胞定位。Selonsertib以浓度依赖性方式刺激ABCB 1和ABCG 2的ATP酶活性，计算机对接研究表明Selonsertib可以与ABCB 1和ABCG 2的底物结合位点相互作用。这项研究为一种新的治疗策略提供了线索，该策略包括selonsertib与抗肿瘤药物联合使用，以减弱ABCB 1或ABCG 2在过表达这些转运蛋白的癌细胞中介导的MDR。
Overexpression of ATP-binding cassette (ABC) transporters is one of the most important mechanisms responsible for the development of multidrug resistance (MDR). Selonsertib, a serine/threonine kinase inhibitor, targets apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) and is now in phase III clinical trial for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis (NASH). In this study, we investigated whether selonsertib could reverse MDR-mediated by ABC transporters, including ABCB1, ABCG2, ABCC1 and ABCC10. The results showed that selonsertib significantly reversed ABCB1- and ABCG2-mediated MDR, but not MDR-mediated by ABCC1 or ABCC10. Mechanism studies indicated that the reversal effect of selonsertib was related to the attenuation of the efflux activity of ABCB1 and ABCG2 transporters, without the protein level decrease or change in the subcellular localization of ABCB1 or ABCG2. Selonsertib stimulated the ATPase activity of ABCB1 and ABCG2 in a concentration-dependent manner, and in silico docking study showed selonsertib could interact with the substrate-binding sites of both ABCB1 and ABCG2. This study provides a clue into a novel treatment strategy, which includes a combination of selonsertib with antineoplastic drugs to attenuate MDR-mediated by ABCB1 or ABCG2 in cancer cells overexpressing these transporters.
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