MORC2 signaling integrates phosphorylation-dependent, ATPase-coupled chromatin remodeling during the DNA damage response.
MORC2 signaling integrates phosphorylation-dependent, ATPase-coupled chromatin remodeling during the DNA damage response.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2012.11.018
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发表时间：
2012-12-27
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Kumar R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li DQ;Nair SS;Ohshiro K;Kumar A;Nair VS;Pakala SB;Reddy SD;Gajula RP;Eswaran J;Aravind L;Kumar R
染色质动力学在维持基因组完整性方面发挥着核心作用，但如何实现这一点仍然是未知的。在这里，我们报告，micrororchidia CW型锌指2（MORC 2），一个未知的蛋白质与衍生的PHD指结构域和保守的GHKL型ATP酶模块，是p21激活激酶1（PAK 1），细胞外信号和核过程的重要集成商的生理底物。DNA损伤后，MORC 2以PAK 1依赖性方式在丝氨酸739上磷酸化，磷酸化的MORC 2调节其DNA依赖性ATP酶活性以促进染色质重塑。此外，MORC 2与染色质结合并以PAK 1磷酸化依赖性方式促进γ-H2 AX诱导。因此，表达MORC 2-S739 A突变的细胞显示DNA修复效率降低，并且对DNA损伤剂过敏。这些发现表明，PAK 1-MORC 2轴对于协调染色质动力学之间的相互作用和通过顺序整合多种必需的酶促过程来维持基因组完整性至关重要。
Chromatin dynamics play a central role in maintaining genome integrity, but how this is achieved remains largely unknown. Here, we report that microrchidia CW-type zinc finger 2 (MORC2), an uncharacterized protein with a derived PHD finger domain and a conserved GHKL-type ATPase module, is a physiological substrate of p21-activated kinase 1 (PAK1), an important integrator of extracellular signals and nuclear processes. Following DNA damage, MORC2 is phosphorylated on serine 739 in a PAK1 dependent manner, and phosphorylated MORC2 regulates its DNA-dependent ATPase activity to facilitate chromatin remodeling. Moreover, MORC2 associates with chromatin and promotes gamma-H2AX induction in a PAK1 phosphorylation-dependent manner. Consequently, cells expressing MORC2-S739A mutation displayed a reduction in DNA repair efficiency and were hypersensitive to DNA-damaging agent. These findings suggest that the PAK1-MORC2 axis is critical for orchestrating the interplay between chromatin dynamics and the maintenance of genomic integrity through sequentially integrating multiple essential enzymatic processes.
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