Structural basis for the design of selective phosphodiesterase 4B inhibitors.
Structural basis for the design of selective phosphodiesterase 4B inhibitors.
复制标题
DOI：
10.1016/j.cellsig.2013.12.003
复制
发表时间：
2014-03
影响因子：
4.8
通讯作者：
Gurney ME
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fox D 3rd;Burgin AB;Gurney ME
磷酸二酯酶-4B（PDE 4 B）调节单核细胞、巨噬细胞和小胶质细胞中的促炎Toll受体-肿瘤坏死因子α（TNFα）通路。因此，它是一个重要的，但开发不足的抗炎药物的分子靶点。这部分是由于开发选择性PDE 4 B抑制剂的困难，因为PDE 4活性位点的氨基酸序列在所有PDE 4亚型（PDE 4A-D）中是相同的。我们表明，高选择性的PDE 4 B抑制剂可以通过利用活性位点外的序列差异来设计。具体而言，PDE 4 B的选择性可以通过捕获C-末端调节螺旋（现在称为CR 3（控制区3））来实现，该螺旋穿过活性位点处于关闭cAMP进入的构象。PDE 4 B选择性由CR 3中的单个氨基酸多态性驱动（PDE 4 B1中的Leu 674与PDE 4D中的Gln 594）。PDE 4 B和PDE 4D中的相互突变导致选择性的70-80倍变化。我们的结构研究表明，CR 3是灵活的，可以采用多个方向和多个注册表中的封闭构象。与结合配体的新的共晶体结构为PDE 4 B选择性抗炎药物的设计提供了指导图。
Phosphodiesterase-4B (PDE4B) regulates the pro-inflammatory Toll Receptor –Tumor Necrosis Factor α (TNFα) pathway in monocytes, macrophages and microglial cells. As such, it is an important, although under-exploited molecular target for anti-inflammatory drugs. This is due in part to the difficulty of developing selective PDE4B inhibitors as the amino acid sequence of the PDE4 active site is identical in all PDE4 subtypes (PDE4A-D). We show that highly selective PDE4B inhibitors can be designed by exploiting sequence differences outside the active site. Specifically, PDE4B selectivity can be achieved by capture of a C-terminal regulatory helix, now termed CR3 (Control Region 3), across the active site in a conformation that closes access by cAMP. PDE4B selectivity is driven by a single amino acid polymorphism in CR3 (Leu674 in PDE4B1 versus Gln594 in PDE4D). The reciprocal mutations in PDE4B and PDE4D cause a 70-80 fold shift in selectivity. Our structural studies show that CR3 is flexible and can adopt multiple orientations and multiple registries in the closed conformation. The new co-crystal structure with bound ligand provides a guide map for the design of PDE4B selective anti-inflammatory drugs.
登录
查看更多内容
影响因子：
3.5
作者：
Lorimer D;Raymond A;Walchli J;Mixon M;Barrow A;Wallace E;Grice R;Burgin A;Stewart L
通讯作者：
Stewart L
影响因子：
5.7
作者：
Card, GL;England, BP;Zhang, KYJ
通讯作者：
Zhang, KYJ
DOI：
10.1523/jneurosci.5236-10.2011
发表时间：
2011-01-05
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Li YF;Cheng YF;Huang Y;Conti M;Wilson SP;O'Donnell JM;Zhang HT
通讯作者：
Zhang HT
影响因子：
4.1
作者：
Bolger, Graeme B.;Baillie, George S.;Houslay, Miles D.
通讯作者：
Houslay, Miles D.
DOI：
10.1007/978-3-642-17969-3_7
发表时间：
2011-01-01
期刊：
PHOSPHODIESTERASES AS DRUG TARGETS
影响因子：
--
作者：
Gurney, Mark E.;Burgin, Alex B.;Stewart, Lance J.
通讯作者：
Stewart, Lance J.