Uncovering caffeine's adenosine A2A receptor inverse agonism in experimental parkinsonism.
Uncovering caffeine's adenosine A2A receptor inverse agonism in experimental parkinsonism.
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DOI：
10.1021/cb5005383
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发表时间：
2014-11-21
影响因子：
4
通讯作者：
Ciruela, Francisco
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fernandez-Duenas, Victor;Gomez-Soler, Maricel;Lopez-Cano, Marc;Taura, Jaume J.;Ledent, Catherine;Watanabe, Masahiko;Jacobson, Kenneth A.;Vilardaga, Jean-Pierre;Ciruela, Francisco
咖啡因是世界上消费最多的精神活性物质，它可能对帕金森病(PD)的治疗有好处。咖啡因通过作为腺苷A2a受体(A2AR)中性拮抗剂或反向激动剂发挥抗帕金森病作用的机制尚不清楚。在这里，我们证明咖啡因是一种A2AR反向激动剂，在基于细胞的功能研究和实验性帕金森症中。因此，我们观察到咖啡因触发了一种与A2AR激动剂相反的受体激活开关的独特模式，导致其自发活动的抑制。在帕金森病小鼠模型的纹状体中也确定了这些反向激动剂相关的效应，这与咖啡因介导的运动效应增加有很好的相关性。总体而言，咖啡因A2AR逆向兴奋可能是这种物质在健康和疾病中的一些众所周知的生理效应背后的原因。这一信息可能对帕金森病的药物治疗设计有重要的机制影响。
Caffeine, the most consumed psychoactive substance worldwide, may have beneficial effects on Parkinson’s disease (PD) therapy. The mechanism by which caffeine contributes to its antiparkinsonian effects by acting as either an adenosine A2A receptor (A2AR) neutral antagonist or an inverse agonist is unresolved. Here we show that caffeine is an A2AR inverse agonist in cell-based functional studies and in experimental parkinsonism. Thus, we observed that caffeine triggers a distinct mode, opposite to A2AR agonist, of the receptor’s activation switch leading to suppression of its spontaneous activity. These inverse agonist-related effects were also determined in the striatum of a mouse model of PD, correlating well with increased caffeine-mediated motor effects. Overall, caffeine A2AR inverse agonism may be behind some of the well-known physiological effects of this substance both in health and disease. This information might have a critical mechanistic impact for PD pharmacotherapeutic design.
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