Further optimization of the K-Cl cotransporter KCC2 antagonist ML077: development of a highly selective and more potent in vitro probe.
Further optimization of the K-Cl cotransporter KCC2 antagonist ML077: development of a highly selective and more potent in vitro probe.
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DOI：
10.1016/j.bmcl.2012.05.126
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发表时间：
2012-07-15
影响因子：
2.7
通讯作者：
Lindsley, Craig W.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Delpire, Eric;Baranczak, Aleksandra;Waterson, Alex G.;Kim, Kwangho;Kett, Nathan;Morrison, Ryan D.;Daniels, J. Scott;Weaver, C. David;Lindsley, Craig W.
MLSCN/MLPCN探针ML 077（KCC 2 IC 50 = 537 nM）的进一步化学优化证明具有挑战性，因为该工作的特征在于陡峭的SAR。然而，多维迭代并行合成方法被证明是富有成效的。在本文中，我们报告了神经元特异性氯化钾协同转运蛋白2（KCC 2）的一种改进的新型拮抗剂（VU 0463271）的发现和SAR，其IC 50为61 nM，与密切相关的Na-K-2Cl协同转运蛋白1（NKCC 1）相比具有>100倍的选择性，并且在更大的GPCR、离子通道和转运蛋白组中没有活性。
Further chemical optimization of the MLSCN/MLPCN probe ML077 (KCC2 IC50 = 537 nM) proved to be challenging as the effort was characterized by steep SAR. However, a multidimensional iterative parallel synthesis approach proved productive. Herein we report the discovery and SAR of an improved novel antagonist (VU0463271) of the neuronal-specific potassium-chloride cotransporter 2 (KCC2), with an IC50 of 61 nM and >100-fold selectivity versus the closely related Na-K-2Cl cotransporter 1 (NKCC1) and no activity in a larger panel of GPCRs, ion channels and transporters.
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