Two M-T hook residues greatly improve the antiviral activity and resistance profile of the HIV-1 fusion inhibitor SC29EK.
Two M-T hook residues greatly improve the antiviral activity and resistance profile of the HIV-1 fusion inhibitor SC29EK.
复制标题
两个 M-T 钩残基大大提高了 HIV-1 融合抑制剂 SC29EK 的抗病毒活性和耐药性
DOI：
10.1186/1742-4690-11-40
复制
发表时间：
2014-05-27
期刊：
影响因子：
3.3
通讯作者：
He Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chong H;Qiu Z;Sun J;Qiao Y;Li X;He Y
背景：衍生自 HIV-1 gp41 C 端七肽重复序列 (CHR) 的肽，如 T20 (Enfuvirtide) 和 C34 是有效的病毒融合抑制剂。我们最近发现CHR肽的两个N端残基（Met115和Thr116）形成独特的M-T钩结构，可以大大增强抑制剂的结合和抗HIV活性。在这里，我们应用两个 M-T 钩残基来优化 SC29EK，这是一种具有有效抗 HIV 活性的静电约束肽抑制剂。结果：所得肽 MT-SC29EK 显示出显着增加的结合亲和力，并且可以更有效地阻断六螺旋束 (6-HB) 的形成。正如预期的那样，MT-SC29EK 有效抑制 HIV-1 进入和感染，特别是针对那些 T20 和 SC29EK 耐药的 HIV-1 变体。更重要的是，MT-SC29EK及其简写形式（MT-SC22EK）在体外选择过程中难以诱导HIV-1耐药，这表明它们对耐药性发展具有较高的遗传障碍。结论：我们的研究证实了M-T钩结构是设计新型HIV-1融合抑制剂的重要策略，并为临床开发提供了理想的候选者。
Background:Peptides derived from the C-terminal heptad repeat (CHR) of HIV-1 gp41 such as T20 (Enfuvirtide) and C34 are potent viral fusion inhibitors. We have recently found that two N-terminal residues (Met115 and Thr116) of CHR peptides form a unique M-T hook structure that can greatly enhance the binding and anti-HIV activity of inhibitors. Here, we applied two M-T hook residues to optimize SC29EK, an electrostatically constrained peptide inhibitor with a potent anti-HIV activity.Results:The resulting peptide MT-SC29EK showed a dramatically increased binding affinity and could block the six-helical bundle (6-HB) formation more efficiently. As expected, MT-SC29EK potently inhibited HIV-1 entry and infection, especially against those T20- and SC29EK-resistant HIV-1 variants. More importantly, MT-SC29EK and its short form (MT-SC22EK) suffered from the difficulty to induce HIV-1 resistance during the in vitro selection, suggesting their high genetic barriers to the development of resistance.Conclusions:Our studies have verified the M-T hook structure as a vital strategy to design novel HIV-1 fusion inhibitors and offered an ideal candidate for clinical development.
登录
查看更多内容
影响因子：
64.5
作者：
Eckert, DM;Malashkevich, VN;Kim, PS
通讯作者：
Kim, PS
针对恩夫韦肽耐药 HIV-1 菌株的有效 HIV 融合抑制剂
DOI：
10.1073/pnas.0807335105
发表时间：
2008-10-21
影响因子：
11.1
作者：
He, Yuxian;Cheng, Jianwei;Dai, Qiuyun
通讯作者：
Dai, Qiuyun
DOI：
10.1073/pnas.95.26.15613
发表时间：
1998-12-22
影响因子：
11.1
作者：
Chan, DC;Chutkowski, CT;Kim, PS
通讯作者：
Kim, PS
DOI：
10.1056/nejmoa0803152
发表时间：
2008-10-02
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Gulick RM;Lalezari J;Goodrich J;Clumeck N;DeJesus E;Horban A;Nadler J;Clotet B;Karlsson A;Wohlfeiler M;Montana JB;McHale M;Sullivan J;Ridgway C;Felstead S;Dunne MW;van der Ryst E;Mayer H;MOTIVATE Study Teams
通讯作者：
MOTIVATE Study Teams
影响因子：
5.4
作者：
Eggink, Dirk;Bontjer, Ilja;Sanders, Rogier W.
通讯作者：
Sanders, Rogier W.