Targeting the FANCJ-BRCA1 interaction promotes a switch from recombination to poleta-dependent bypass.
Targeting the FANCJ-BRCA1 interaction promotes a switch from recombination to poleta-dependent bypass.
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DOI：
10.1038/onc.2010.18
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发表时间：
2010-04-29
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Cantor, S. B.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xie, J.;Litman, R.;Wang, S.;Peng, M.;Guillemette, S.;Rooney, T.;Cantor, S. B.
关键词：
BRCA 1和DNA解旋酶FANCJ（也称为BACH 1或BRIP 1）在乳腺癌抑制和DNA修复中具有共同的功能。然而，BRCA 1和FANCJ之间直接相互作用的功能意义仍不清楚。在这里，我们发现BRCA 1与FANCJ结合调节DNA损伤修复选择。因此，当FANCJ与BRCA 1的结合被消除时，选择用于修复受损DNA的分子机制被显著改变。具体地，不能在丝氨酸990处磷酸化或结合BRCA 1的FANCJ蛋白抑制通过同源重组的DNA修复并促进polη依赖性旁路。此外，由FANCJ促进的polη依赖性旁路需要与错配修复（MMR）蛋白MLH 1直接结合。总之，我们的研究结果表明，在人类细胞中，BRCA 1与FANCJ的结合对于调节DNA修复选择和促进基因组稳定性至关重要。此外，未调节的FANCJ功能可能与癌症和/或化学抗性相关。
BRCA1 and the DNA helicase FANCJ (also known as BACH1 or BRIP1) have common functions in breast cancer suppression and DNA repair. However, the functional significance of the direct interaction between BRCA1 and FANCJ remains unclear. Here, we have discovered that BRCA1 binding to FANCJ regulates DNA damage repair choice. Thus, when FANCJ binding to BRCA1 is ablated, the molecular mechanism chosen for the repair of damaged DNA is dramatically altered. Specifically, a FANCJ protein that cannot be phosphorylated at serine 990 or bind BRCA1 inhibits DNA repair via homologous recombination and promotes polη-dependent bypass. Furthermore, the polη-dependent bypass promoted by FANCJ requires the direct binding to the mismatch repair (MMR) protein, MLH1. Together, our findings implicate that in human cells BRCA1 binding to FANCJ is critical to regulate DNA repair choice and promote genomic stability. Moreover, unregulated FANCJ function could be associated with cancer and/or chemoresistance.
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