Dysregulation of lysosomal morphology by pathogenic LRRK2 is corrected by TPC2 inhibition.
Dysregulation of lysosomal morphology by pathogenic LRRK2 is corrected by TPC2 inhibition.
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DOI：
10.1242/jcs.164152
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发表时间：
2015-01-15
影响因子：
4
通讯作者：
Patel S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hockey LN;Kilpatrick BS;Eden ER;Lin-Moshier Y;Brailoiu GC;Brailoiu E;Futter CE;Schapira AH;Marchant JS;Patel S
双孔通道（TPC）是与来自酸性细胞器的Ca 2+信号传导有关的内溶酶体离子通道。然而，这些普遍存在的蛋白质与人类疾病的相关性尚不清楚。在这里，我们报告说，溶酶体扩大和聚集在成纤维细胞与常见的G2019 S突变LRRK 2帕金森病患者。通过TPC 2的分子沉默、TPC调节剂[Rab 7、NAADP和PtdIns（3，5）P2]的药理学抑制和缓冲局部Ca 2+增加来校正缺陷。NAADP诱发的Ca ~（2+）信号在病变细胞中被夸大。因此，TPC 2是致病性LRRK 2级联中的潜在药物靶标，其破坏帕金森病中的Ca 2+依赖性运输。
Two-pore channels (TPCs) are endolysosomal ion channels implicated in Ca2+ signalling from acidic organelles. The relevance of these ubiquitous proteins for human disease, however, is unclear. Here, we report that lysosomes are enlarged and aggregated in fibroblasts from Parkinson disease patients with the common G2019S mutation in LRRK2. Defects were corrected by molecular silencing of TPC2, pharmacological inhibition of TPC regulators [Rab7, NAADP and PtdIns(3,5)P2] and buffering local Ca2+ increases. NAADP-evoked Ca2+ signals were exaggerated in diseased cells. TPC2 is thus a potential drug target within a pathogenic LRRK2 cascade that disrupts Ca2+-dependent trafficking in Parkinson disease.
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DOI：
10.1074/jbc.m110.162073
发表时间：
2010-12-03
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Brailoiu E;Rahman T;Churamani D;Prole DL;Brailoiu GC;Hooper R;Taylor CW;Patel S
通讯作者：
Patel S
RAB GTPases在膜交通和细胞生理学中的作用。
影响因子：
33.6
作者：
Hutagalung AH;Novick PJ
通讯作者：
Novick PJ
DOI：
10.1016/j.bbamcr.2011.05.005
发表时间：
2011-08-01
影响因子：
5.1
作者：
Dionisio, Natalia;Albarran, Letizia;Rosado, Juan A.
通讯作者：
Rosado, Juan A.
DOI：
10.1007/978-94-007-2888-2_14
发表时间：
2012-01-01
期刊：
CALCIUM SIGNALING
影响因子：
--
作者：
Hooper, Robert;Patel, Sandip
通讯作者：
Patel, Sandip
影响因子：
11.2
作者：
Biskup, Saskia;Moore, Darren J.;Dawson, Valina L.
通讯作者：
Dawson, Valina L.