A unique hormonal recognition feature of the human glucagon-like peptide-2 receptor.
A unique hormonal recognition feature of the human glucagon-like peptide-2 receptor.
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人类胰高血糖素样肽 2 受体的独特激素识别特征。
DOI：
10.1038/s41422-020-00442-0
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发表时间：
2020-12
期刊：
影响因子：
44.1
通讯作者：
Wang MW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sun W;Chen LN;Zhou Q;Zhao LH;Yang D;Zhang H;Cong Z;Shen DD;Zhao F;Zhou F;Cai X;Chen Y;Zhou Y;Gadgaard S;van der Velden WJC;Zhao S;Jiang Y;Rosenkilde MM;Xu HE;Zhang Y;Wang MW
胰高血糖素样肽（GLP-1和GLP-2）是两种胰高血糖素原衍生的肠激素，其通过两种相关受体（GLP-1 R和GLP-2 R）介导不同的生理功能，这两种受体分别是代谢紊乱和克罗恩病的重要药物靶点。尽管GLP-1 R结构测定取得了很大进展，但我们对这两种受体之间肽结合和信号转导差异的理解仍然很模糊。在这里，我们报告的电子显微镜结构的人GLP-2 R与GLP-2和Gs异源三聚体的复合物。为了适应GLP-2而不是GLP-1，GLP-2 R微调跨膜螺旋（TM）1、5、7和细胞外环1（ECL 1）的细胞外部分的构象。与GLP-1相反，GLP-2的N末端组氨酸以独特的方向渗透到受体核心中。GLP-2的中间区域与TM 1和TM 7的结合比与ECL 2的结合更广泛，GLP-2的C端与ECL 1紧密结合，ECL 1是9种B类G蛋白偶联受体（GPCR）中最突出的。功能研究表明，GLP-2的上述三个区段对于GLP-2的识别和受体活化是必需的，尤其是中间区域。这些结果为B类GPCR中配体特异性的分子基础提供了新的见解，并可能促进更特异性治疗剂的开发。
Glucagon-like peptides (GLP-1 and GLP-2) are two proglucagon-derived intestinal hormones that mediate distinct physiological functions through two related receptors (GLP-1R and GLP-2R) which are important drug targets for metabolic disorders and Crohn’s disease, respectively. Despite great progress in GLP-1R structure determination, our understanding on the differences of peptide binding and signal transduction between these two receptors remains elusive. Here we report the electron microscopy structure of the human GLP-2R in complex with GLP-2 and a Gs heterotrimer. To accommodate GLP-2 rather than GLP-1, GLP-2R fine-tunes the conformations of the extracellular parts of transmembrane helices (TMs) 1, 5, 7 and extracellular loop 1 (ECL1). In contrast to GLP-1, the N-terminal histidine of GLP-2 penetrates into the receptor core with a unique orientation. The middle region of GLP-2 engages with TM1 and TM7 more extensively than with ECL2, and the GLP-2 C-terminus closely attaches to ECL1, which is the most protruded among 9 class B G protein-coupled receptors (GPCRs). Functional studies revealed that the above three segments of GLP-2 are essential for GLP-2 recognition and receptor activation, especially the middle region. These results provide new insights into the molecular basis of ligand specificity in class B GPCRs and may facilitate the development of more specific therapeutics.
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影响因子：
16.8
作者：
Ehrenmann, Janosch;Schoeppe, Jendrik;Plueckthun, Andreas
通讯作者：
Plueckthun, Andreas
影响因子：
46.9
作者：
Drucker, DJ;Shi, Q;Brubaker, PL
通讯作者：
Brubaker, PL
影响因子：
64.5
作者：
Inoue, Asuka;Raimondi, Francesco;Russell, Robert B.
通讯作者：
Russell, Robert B.
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
64.8
作者：
Jazayeri, Ali;Rappas, Mathieu;Marshall, Fiona H.
通讯作者：
Marshall, Fiona H.