The transcription factor STAT-1 couples macrophage synthesis of 25-hydroxycholesterol to the interferon antiviral response.
The transcription factor STAT-1 couples macrophage synthesis of 25-hydroxycholesterol to the interferon antiviral response.
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DOI：
10.1016/j.immuni.2012.11.004
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发表时间：
2013-01-24
期刊：
影响因子：
32.4
通讯作者：
Ghazal P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Blanc M;Hsieh WY;Robertson KA;Kropp KA;Forster T;Shui G;Lacaze P;Watterson S;Griffiths SJ;Spann NJ;Meljon A;Talbot S;Krishnan K;Covey DF;Wenk MR;Craigon M;Ruzsics Z;Haas J;Angulo A;Griffiths WJ;Glass CK;Wang Y;Ghazal P
最近的研究表明，甾醇代谢网络参与干扰素（IFN）的抗病毒反应。然而，将干扰素与固醇网络联系起来的分子机制以及固醇介体的身份仍然未知。在这里，我们报告了巨噬细胞产生25-羟基胆固醇（胆甾-5-烯-3 β，25-二醇，25 HC）作为通过Stat 1与IFN应答相关的固醇代谢网络的组成部分的细胞抗病毒作用。通过利用定量代谢组分析的所有天然存在的氧化固醇感染或干扰素刺激后，我们揭示25 HC作为唯一的巨噬细胞合成和分泌的氧化固醇。我们发现，25 HC可以在多个水平上作为一种有效的旁分泌抑制剂的病毒感染的广泛的病毒。我们还表明，使用转录调控网络分析，遗传干预和染色质免疫沉淀实验，Stat 1直接耦合Ch 25 h调节IFN在巨噬细胞。我们的研究描述了25 HC作为天然免疫途径的固醇-脂质效应物的生理作用。巨噬细胞PRR感受病毒或IFN激活诱导25 HC合成和分泌，Stat 1快速结合并激活胆固醇-25-羟化酶（Ch 25 h）启动子，25 HC对一系列不同病毒发挥多层次抗病毒功能，25 HC是IFN抗病毒反应的内在旁分泌和自分泌效应物。
Recent studies suggest that the sterol metabolic network participates in the interferon (IFN) antiviral response. However, the molecular mechanisms linking IFN with the sterol network and the identity of sterol mediators remain unknown. Here we report a cellular antiviral role for macrophage production of 25-hydroxycholesterol (cholest-5-en-3β,25-diol, 25HC) as a component of the sterol metabolic network linked to the IFN response via Stat1. By utilizing quantitative metabolome profiling of all naturally occurring oxysterols upon infection or IFN-stimulation, we reveal 25HC as the only macrophage-synthesized and -secreted oxysterol. We show that 25HC can act at multiple levels as a potent paracrine inhibitor of viral infection for a broad range of viruses. We also demonstrate, using transcriptional regulatory-network analyses, genetic interventions and chromatin immunoprecipitation experiments that Stat1 directly coupled Ch25h regulation to IFN in macrophages. Our studies describe a physiological role for 25HC as a sterol-lipid effector of an innate immune pathway. ► Macrophage PRR sensing of virus or IFN activation induce 25HC synthesis and secretion ► Stat1 rapidly binds and activates the promoter of cholesterol-25-hydroxylase (Ch25h) ► 25HC exerts multilevel antiviral function for a range of different viruses ► 25HC is an intrinsic paracrine and autocrine effector of the IFN antiviral response
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DOI：
10.1073/pnas.0909142106
发表时间：
2009-09-29
影响因子：
11.1
作者：
Bauman, David R.;Bitmansour, Andrew D.;Russell, David W.
通讯作者：
Russell, David W.
影响因子：
15.9
作者：
Bordier, BB;Ohkanda, J;Glenn, JS
通讯作者：
Glenn, JS
影响因子：
64.8
作者：
Liu, Changlu;Yang, Xia V.;Lovenberg, Timothy W.
通讯作者：
Lovenberg, Timothy W.
影响因子：
4.8
作者：
Janowski, BA;Shan, B;Russell, DW
通讯作者：
Russell, DW
影响因子：
4.9
作者：
Gower, TL;Graham, BS
通讯作者：
Graham, BS