Functional relevance of the cannabinoid receptor 2 - heme oxygenase pathway: a novel target for the attenuation of portal hypertension.
Functional relevance of the cannabinoid receptor 2 - heme oxygenase pathway: a novel target for the attenuation of portal hypertension.
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大麻素受体 2 - 血红素加氧酶途径的功能相关性：减轻门脉高压的新靶点
DOI：
10.1016/j.lfs.2013.08.018
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
6.1
通讯作者：
Gerbes A.L.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Steib C.J;Gmelin L;Pfeiler S;Schewe J;Brand S;Göke B;Gerbes A.L.
目的在肝硬化中，炎症会引发门静脉高压。库普弗细胞 (KC) 在被细菌成分激活后产生血管收缩剂。在这里，我们假设大麻素受体 2 (CB2) 激动剂 JWH-133 和 GP 1a 的抗炎作用可减轻门静脉高压。主要方法在胆管结扎 (BDL) 4 周后对大鼠进行门静脉压力和非再循环肝脏灌注的体内测量。在存在或不存在 JWH-133 (10 mg/kg b.w.)、GP 1a (2.5 mg/kg b.w.) 或 ZnPP IX (1 μM) 的情况下，输注酵母聚糖（150 μg/ml，离体肝脏灌注）或 LPS（4 mg/kg b.w.，体内）以激活 KC。除了 JWH-133 (5 μM) 之外，还用酵母聚糖 (0.5 mg/ml) 处理分离的 KC。通过 ELISA 测定灌注液和 KC 培养基中的血栓素 (TX) B2 水平。通过蛋白质印迹或共聚焦显微镜对血红素加氧酶-1 (HO-1) 和 CB2 进行分析。主要发现在所有实验设置中，JWH-133 或 GP 1a 预处理均可减弱 KC 激活后的门静脉压力。与此同时，JWH-133 预处理后 HO-1 表达增加。然而，HO-1 的抑制增强了门脉高压，表明了这一新途径的功能作用。在分离的 KC 中，Zymosan、LPS 和 JWH-133 处理后 CB2 和 HO-1 的表达增加，而 JWH-133 预处理减弱了 KC 激活后 TXB2 的产生。意义 JWH-133 或 GP 1a 治疗可减轻门脉高压。 JWH-133 诱导 HO-1 发挥功能作用。因此，JWH-133 或 GP 1a 的给药代表了微生物产品引发的门静脉高压症的一种有前景的新治疗选择。
AimsIn liver cirrhosis, inflammation triggers portal hypertension. Kupffer cells (KC) produce vasoconstrictors upon activation by bacterial constituents. Here, we hypothesize that the anti-inflammatory action of the cannabinoid receptor 2 (CB2) agonists JWH-133 and GP 1a attenuate portal hypertension.Main methodsIn vivomeasurements of portal pressures and non-recirculating liver perfusions were performed in rats 4 weeks after bile duct ligation (BDL). Zymosan (150 μg/ml, isolated liver perfusion) or LPS (4 mg/kg b.w.,in vivo) was infused to activate the KC in the absence or presence of JWH-133 (10 mg/kg b.w.), GP 1a (2.5 mg/kg b.w.) or ZnPP IX (1 μM). Isolated KC were treated with Zymosan (0.5 mg/ml) in addition to JWH-133 (5 μM). The thromboxane (TX) B2levels in the perfusate and KC media were determined by ELISA. Heme oxygenase-1 (HO-1) and CB2were analyzed by Western blot or confocal microscopy.Key findingsJWH-133 or GP 1a pre-treatment attenuated portal pressures following KC activation in all experimental settings. In parallel, HO-1 expression increased with JWH-133 pre-treatment. However, the inhibition of HO-1 enhanced portal hypertension, indicating the functional role of this novel pathway. In isolated KC, the expression of CB2and HO-1 increased with Zymosan, LPS and JWH-133 treatment while TXB2production following KC activation was attenuated by JWH-133 pre-treatment.SignificanceJWH-133 or GP 1a treatment attenuates portal hypertension. HO-1 induction by JWH-133 plays a functional role. Therefore, the administration of JWH-133 or GP 1a represents a promising new treatment option for portal hypertension triggered by microbiological products.
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