Evolution of a Compact Photoprobe for the Dopamine Transporter Based on (±)-threo-Methylphenidate.
Evolution of a Compact Photoprobe for the Dopamine Transporter Based on (±)-threo-Methylphenidate.
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基于(±)-苏型哌甲酯的多巴胺转运蛋白紧凑型光探针的演变。
DOI：
10.1021/ml3000098
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发表时间：
2012
影响因子：
4.2
通讯作者：
Deutsch,HowardM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lapinsky,DavidJ;Yarravarapu,Nageswari;Nolan,TammyL;Surratt,ChristopherK;Lever,JohnR;Tomlinson,Michael;Vaughan,RoxanneA;Deutsch,HowardM
用于确定与多巴胺转运蛋白（DAT）的共价连接点的光亲和配体的开发主要集中在基于托烷的化合物上，这些化合物在光反应基团和抑制剂药效团之间具有可变长度的连接体。为了扩展可用于在DAT内映射底物结合口袋的光探针阵列，合成了紧凑的非托烷配体，其特征在于直接连接到（±）-苏型-哌甲酯的芳环的光反应性叠氮化物和碘标签。（±）-苏型-4-叠氮基-3-碘哌甲酯[（±）-6;Ki= 4.0 ± 0.8 nM]对hDAT表现出高亲和力。此外，放射性碘标记的（±）-6类似物在培养细胞和大鼠纹状体膜中与DAT共价连接，从而表明这种光探针在DAT结构-功能研究中的潜在用途。
The development of photoaffinity ligands for determining covalent points of attachment to the dopamine transporter (DAT) has predominantly focused on tropane-based compounds bearing variable-length linkers between the photoreactive group and the inhibitor pharmacophore. To expand the array of photoprobes useful for mapping inhibitor-binding pockets within the DAT, a compact nontropane ligand was synthesized featuring a photoreactive azide and iodine tag directly attached to the aromatic ring of (±)-threo-methylphenidate. (±)-threo-4-Azido-3-iodomethylphenidate [(±)-6;Ki= 4.0 ± 0.8 nM] displayed high affinity for hDAT. Moreover, a radioiodinated analogue of (±)-6demonstrated covalent ligation to the DAT in cultured cells and rat striatal membranes, thus suggesting the potential utility of this photoprobe in DAT structure–function studies.
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