Targeted Degradation of the Oncogenic Phosphatase SHP2.
Targeted Degradation of the Oncogenic Phosphatase SHP2.
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DOI：
10.1021/acs.biochem.1c00377
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发表时间：
2021-08-31
期刊：
影响因子：
2.9
通讯作者：
Blacklow SC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Vemulapalli V;Donovan KA;Seegar TCM;Rogers JM;Bae M;Lumpkin RJ;Cao R;Henke MT;Ray SS;Fischer ES;Cuny GD;Blacklow SC
SHP 2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，在刺激受体酪氨酸激酶（RTK）后，在Ras/MAPK通路的完全激活中起关键作用，RTK在人类癌症中经常被扩增或突变激活。此外，SHP 2中的激活突变导致发育障碍和血液恶性肿瘤。已经开发了几种针对SHP 2的变构抑制剂，目前正在进行临床试验。在这里，我们报告了通过使用PEG接头将RMC-4550与泊马度胺缀合而产生的SHP 2 PROTAC的开发和评价。该分子对SHP 2具有高度选择性，在亚微摩尔浓度下诱导白血病细胞中的SHP 2降解，抑制MAPK信号传导，并抑制癌细胞生长。SHP 2 PROTAC作为靶向ERK依赖性癌症的替代策略，并且是与别构抑制剂一起用于剖析SHP 2发挥其致癌活性的机制的有用工具。
SHP2 is a protein tyrosine phosphatase that plays a critical role in the full activation of the Ras/MAPK pathway upon stimulation of receptor tyrosine kinases (RTKs), which are frequently amplified or mutationally activated in human cancer. In addition, activating mutations in SHP2 result in developmental disorders and hematologic malignancies. Several allosteric inhibitors have been developed for SHP2 and are currently in clinical trials. Here, we report the development and evaluation of a SHP2 PROTAC created by conjugating RMC-4550 with pomalidomide using a PEG linker. This molecule is highly selective for SHP2, induces degradation of SHP2 in leukemic cells at sub-micromolar concentration, inhibits MAPK signaling, and suppresses cancer cell growth. SHP2 PROTACs serve as an alternative strategy for targeting ERK-dependent cancers and are useful tools alongside allosteric inhibitors for dissecting the mechanisms by which SHP2 exerts its oncogenic activity.
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DOI：
10.1107/s0907444909029436
发表时间：
2009-10-01
影响因子：
2.2
作者：
Moriarty, Nigel W.;Grosse-Kunstleve, Ralf W.;Adams, Paul D.
通讯作者：
Adams, Paul D.
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
7.3
作者：
Fortanet, Jorge Garcia;Chen, Christine Hiu-Tung;LaMarche, Matthew J.
通讯作者：
LaMarche, Matthew J.
影响因子：
7.3
作者：
Li, Yangbing;Yang, Jiuling;Wang, Shaomeng
通讯作者：
Wang, Shaomeng
影响因子：
14.8
作者：
Wang, Liguo;Shao, Xuejing;Rao, Yu
通讯作者：
Rao, Yu